发育迟缓并伴有不同程度的智力障碍和行为异常； DDVIBA

有证据表明，伴有可变性智力障碍和行为异常（DDVIBA） 的发育迟缓是由染色体 22q13 上的 TCF20 基因（603107） 杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有可变性智力障碍和行为异常的发育迟缓（DDVIBA）是一种常染色体显性神经发育障碍。大多数患者智力发育受损，伴有言语困难，许多患者有行为异常，最常见的是自闭症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷和/或多动症。许多患者具有畸形特征，尽管格式塔并不一致。其他更多变的特征可能包括肌张力低下、躯体过度生长伴大头畸形、轻度远端骨骼异常、睡眠障碍、运动障碍和胃肠道问题，例如便秘。表型变化很大（Vetrini 等人，2019 年和 Torti 等人，2019 年总结）。

▼ 临床特征

巴布斯等人（2014） 报道了一名患有中度智力障碍（智商为 45）和 ASD 的 25 岁女性（家庭 6），她携带 TCF20 基因从头移码突变（603107.0001）。她还患有颅缝早闭，但这一特征也存在于她的母亲身上，她没有携带TCF20突变，这表明这是一个巧合的发现。

沙夫根等人（2016） 报道了 2 个没有血缘关系的男孩，均为 14 ，患有整体发育迟缓，伴有轻度行走迟缓、言语迟缓和智力发育受损（智商分别为 54 和 62）。尽管患者 1 有刻板动作，但只有患者 2 具有与自闭症一致的特征。两者都具有躯体过度生长的特征，包括大头畸形、肥胖和身材高大，以及轻度运动异常，包括肌张力低下、共济失调运动以及书写和协调问题。两人的乳头都内陷。1号患者有轻度畸形特征，包括前额突出、嘴角下垂、下唇突出以及脊柱侧弯。患者 2 在 10 岁时出现睡眠障碍和癫痫发作。

维特里尼等人（2019） 报告了 31 个不相关的家庭，其中一个家庭有一组受影响的同卵双胞胎，患有重叠的神经发育障碍。这些患者是通过涉及多个中心的研究方案来确定的。解密发育障碍研究（2017） 之前曾报告过 5 个人（患者 2、8、10、19 和 26）。所有患者的共同核心特征包括发育迟缓/智力发育受损、可变的额外神经系统异常和畸形特征。大多数人有运动和语言迟缓，以及肌张力低下（66%）和自闭症谱系障碍（66%）。其他特征包括运动障碍（44%），如共济失调或痉挛、睡眠障碍（38%）、癫痫发作（25%）、大脑结构异常（22%）、生长迟缓（13%）、大头畸形（25%）、指异常（34%）、躯体过度生长（28%）和乳头内陷（13%）。畸形的面部特征很常见，但也有所不同，包括上唇凹陷、短头畸形、中面部发育不全和耳朵位置低。没有可识别的格式塔。除了同卵双胞胎（患者27和28）外，还有3个家庭，其中受影响较轻的父母携带与先证者相同的杂合突变（患者1、5和7）。

托尔蒂等人（2019） 报道了来自 24 个无关家庭的 27 名 DDVIBA 患者。常见特征包括伴有智力障碍的整体发育迟缓（平均智商为 69）、自闭症特征（69%）、注意力障碍或多动（67%）或其他行为异常（85%）以及肌张力低下（63%）。患者有轻度运动迟缓，平均行走年龄约为 20 个月，口语年龄约为 23 个月，但大多数患者有言语困难。大多数人都能进入特殊学校，一些年轻人需要自我照顾方面的帮助。更多的变化特征包括共济失调、步态障碍、平衡问题和痉挛。只有 3 名患者出现癫痫发作。大多数患者的脑成像结果正常，但也有少数患者存在非特异性异常，例如胼胝体增厚。不太常见的特征包括胃肠道问题（主要是便秘）、脊柱侧弯和足部畸形等骨骼问题，以及斜视和近视等眼部异常。许多人都有畸形的面部特征，但没有特定的格式塔。有 2 个家庭（同胞 10a/b 和同胞 17a/b/c）有种系嵌合的证据。

▼ 遗传

尽管绝大多数 TCF20 突变是从头发生的，但 Vetrini 等人（2019） 观察了 4 个无血缘关系的 DDVIBA 家族，这些家族表现出常染色体显性遗传。

▼ 分子遗传学

Babbs 等人在一名患有 DDVIBA 的 25 岁女性（家庭 6）中进行了研究（2014） 在 TCF20 基因（603107.0001） 中发现了一个从头杂合移码突变。对患者细胞的分析表明，该突变逃脱了无义介导的 mRNA 衰变，并可能产生截短的蛋白质。来自另外 4 个 ASD 家族的 5 名患者被发现携带杂合错义变异，影响 TCF20 基因中的保守残基（K512E 和 P1557L）；P1557L 变体存在于未受影响的父母中，并且未对这些错义变体进行功能研究。

Schafgen 等人在 2 名患有 DDVIBA 的无关男孩中进行了研究（2016） 鉴定了 TCF20 基因的从头杂合突变（603107.0002 和 603107.0003）。一种是无义突变，另一种是移码。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。这些突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。这些患者是从 313 名智力障碍患者中确定的，他们接受了基于三重奏的全外显子组测序。

Vetrini 等人在来自 27 个无关家庭的 28 名患者中进行了 DDVIBA 治疗，其中包括一组同卵双胞胎（患者 27 和 28）（2019） 鉴定了 TCF20 基因中的 25 个杂合突变（参见，例如 603107.0004-603107.0006）。通过外显子组测序发现突变，并通过桑格测序证实；在 ExAC 或 gnomAD 数据库中没有找到任何内容。大多数突变预计会导致功能丧失：有 18 个移码、5 个无义、1 个剪接位点和 1 个错义（K1710R）。大多数突变是从头发生的，尽管有 4 个家族的致病性突变是从受影响的父母遗传的；父母往往有较温和的表型。另外四名患者携带 128 kb 至 2.64 Mb 的杂合缺失，破坏了 TCF20 基因。一些患者携带其他基因的额外变异，这可能导致了表型。没有进行变异的功能研究和大多数患者细胞的研究。然而，对 3 个预计会导致提前终止的变体的 RNA 研究表明，它们逃脱了无义介导的 mRNA 衰减。没有观察到基因型/表型相关性。

Torti 等人对来自 24 个 DDVIBA 家族的 27 名患者进行了研究（2019） 鉴定了 TCF20 基因中的杂合突变（参见，例如 603107.0007-603107.0009）。这些患者是从多个临床和研究中心确定的，通过外显子组测序发现突变，并进行桑格确认。几乎所有突变都是从头发生的；在 2 个家族病例中证实或预测了生殖系嵌合现象。有 23 个移码或无义突变，所有预计都会导致功能丧失，还有 1 个错义突变。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但在大型群体中不存在任何变异体。一些患者可能携带其他基因的致病变异，这可能导致了表型。