苏氨酰-tRNA 合成酶 2； TARS2
苏氨酰-tRNA 合成酶，线粒体
线粒体 THRS
苏氨酰-tRNA 合成酶，线粒体
HGNC 批准的基因符号：TARS2
细胞遗传学位置：1q21.2 基因组坐标（GRCh38）：1:150,487,419-150,507,602（来自 NCBI）
▼ 说明
TARS2 基因编码线粒体苏氨酰-tRNA（Thr-tRNA） 合成酶，该酶参与线粒体转录（Diodato 等人总结，2014）。
▼ 克隆与表达
Bonnefond 等人通过搜索含有线粒体靶向序列的氨酰基-tRNA 合成酶数据库，（2005） 鉴定了 TARS2，他们将其称为线粒体 THRRS。推导的 718 个氨基酸蛋白具有 N 端线粒体靶向信号，在残基 39 之后具有预测的切割位点。TARS2 具有 II 类线粒体氨酰基-tRNA 合成酶的特征，预计将作为二聚体发挥作用。
▼ 基因结构
博内丰德等人（2005） 确定 TARS2 基因包含 18 个外显子，跨度 19.6 kb。
▼ 测绘
Bonnefond 等人通过基因组序列分析（2005） 将 TARS2 基因对应到染色体 1。
▼ 分子遗传学
Diodato 等人在 2 名患有联合氧化磷酸化缺陷 21（COXPD21; 615918） 的同胞中（2014） 鉴定了 TARS2 基因中的复合杂合突变（612805.0001 和 612805.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。患者细胞的 tRNA-Thr 含量减少，野生型 TARS2 的引入挽救了线粒体生化缺陷。
李等人（2020） 在一名中国 COXPD21 患者中发现了 TARS2 基因（612805.0003-612805.0004） 的复合杂合突变。这些突变通过全基因组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。未进行功能研究。
在 5 名不相关的 COXPD21 患者中，Zheng 等人（2021）鉴定了TARS2基因中的纯合或复合杂合突变，包括7个新突变（参见例如612805.0005-612805.0009）和1个先前描述的突变（612085.0002）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序来鉴定的。
▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：
.0001 组合氧化磷酸化缺陷 21
TARS2、PRO282LEU
Diodato 等人在 2 名患有联合氧化磷酸化缺陷 21（COXPD21; 615918） 的同胞中（2014） 鉴定了 TARS2 基因中的复合杂合突变：外显子 8 中的 c.845C-T 转变，导致 pro282 到 leu（P282L） 取代，以及内含子 6 中的 A 到 G 转变（c.1）。 695+3A-G；612805.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且不存在于公共数据库中，包括 dbSNP 和外显子组测序项目。对患者细胞的分析显示，与对照组相比，TARS2 mRNA 和蛋白质减少，表明内含子突变是无效等位基因。患者成纤维细胞显示氨酰化 tRNA-Thr 严重减少。患者永生化细胞显示出线粒体呼吸缺陷，但野生型 TARS2 的表达可以挽救这一缺陷。
.0002 组合氧化磷酸化缺陷 21
TARS2、IVS6DS、AG、+3
Diodato 等人讨论了 TARS2 基因（c.695+3A-G） 中的剪接位点突变，该突变在具有组合氧化磷酸化缺陷 21（COXPD21; 615918） 的同胞中以复合杂合状态发现（2014），参见 612805.0001。
在 2 名患有 COXPD21 的丹麦患者中，Zheng 等人（2021） 鉴定了 TARS2 基因中的复合杂合突变。两名患者的 1 个等位基因上的内含子 6 均存在 c.695+3A-G（c.695+3A-G, NM_025150.4） 剪接位点突变；在另一个等位基因上，患者 1 发生 c.968T-G 转变，导致高度保守残基处 phe323 到 cys（F323C; 612805.0005） 取代，患者 2 发生 c.1285C-T 转变，导致arg429-to-ter（R429X） 替换（612805.0006）。R429X 突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰减。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序来鉴定的。在gnomAD数据库中，c.695+3A-G突变的等位基因频率为3/251192，F323C突变的等位基因频率为2/251482，R429X突变的等位基因频率为2/270588。具有 F323C 突变的 TARS2 被证明具有增加的 tRNA 结合亲和力、降低的氨基酸激活活性和降低的氨酰化活性。
.0003 组合氧化磷酸化缺陷 21
TARS2、THR157ARG
在一名患有复合氧化磷酸化缺陷 21（COXPD21; 615918） 的中国患者中，Li 等人（2020） 鉴定了 TARS2 基因中的复合杂合突变：c.470C-G 颠换（c.470C-G，NM_025150.4），导致 thr157-to-arg（T157R） 取代，以及 c.2143G-转变，导致 glu715 替换为 lys（E715K；612085.0004）。两种突变都发生在高度保守的残基处。这些突变是通过全基因组测序鉴定并通过桑格测序证实的，是在父母的携带状态下发现的。T157R突变在gnomAD数据库中东亚人中的次要等位基因频率为0.000163，在ExAC数据库中东亚人中次要等位基因频率为0.000116，并且在千人基因组计划数据库中不存在。GnomAD、ExAC 或 1000 基因组计划数据库中不存在 E715K 突变。
.0004 组合氧化磷酸化缺陷 21
TARS2、GLU715LYS
讨论 TARS2 基因中的 c.2143G-A 转换（c.2143G-A，NM_025150.4），该转换导致 glu715 到 lys（E715K） 取代，该取代在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现： Li 等人的联合氧化磷酸化缺陷 21（COXPD21；615918）（2020），参见 612085.0003。
.0005 组合氧化磷酸化缺陷 21
TARS2、PHE323CYS
讨论 TARS2 基因中的 c.968T-G 颠换（c.968T-G，NM_025150.4），导致 phe323 至 cys（F323C） 取代，这种情况在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现：联合氧化磷酸化缺陷-21（COXPD21；615918），作者：Zheng 等人（2021），参见 612085.0002。
.0006 组合氧化磷酸化缺陷 21
TARS2，ARG429TER
讨论 TARS2 基因中的 c.1285C-T 转变（c.1285C-T，NM_025150.4），导致 arg429 到 ter（R429X）的取代，这是在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现的联合氧化磷酸化缺陷-21（COXPD21；615918），作者：Zheng 等人（2021），参见 612085.0002。
.0007 组合氧化磷酸化缺陷 21
TARS2、SER258LEU
在一名合并氧化磷酸化缺陷 21（COXPD21; 615918） 的印度患者（患者 3）中，Zheng 等人（2021） 鉴定了 TARS2 基因中的复合杂合突变：c.773C-T 转换（c.773C-T，NM_025150.4），导致 ser258-to-leu（S258L） 取代，以及 c.1838C- T 转变，导致高度保守的残基处发生 pro613 到 leu（P613L；612085.0008） 的取代。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序来鉴定的。S258L 突变以 98/282822 的等位基因频率存在于 gnomAD 数据库中，P613L 突变以 3/251422 的等位基因频率存在于 gnomAD 数据库中。患者成纤维细胞中 TARS2 蛋白表达降低。具有 S258L 突变的 TARS2 被证明具有增加的 tRNA 结合亲和力、降低的氨基酸激活活性和降低的氨酰化活性。
.0008 组合氧化磷酸化缺陷 21
TARS2、PRO613LEU
讨论 TARS2 基因中的 c.1838C-T 转变（c.1838C-T，NM_025150.4），导致 pro613 到 leu（P613L） 的取代，这种取代在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现：联合氧化磷酸化缺陷-21（COXPD21；615918），作者：Zheng 等人（2021），参见 612085.0007。
.0009 组合氧化磷酸化缺陷 21
TARS2、GLU425GLY
在一名 20 岁患者（患者 4）中，他是叙利亚近亲父母所生，合并氧化磷酸化缺陷 21（COXPD21；615918），Zheng 等人（2021） 鉴定了 TARS2 基因中的纯合 c.1274A-G 转换（c.1274A-G，NM_025150.4），导致 glu425 到 gly（E425G） 取代。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序来鉴定的。GnomAD 数据库中不存在 E425G 突变。具有 E425G 突变的 TARS2 被证明具有增加的 tRNA 结合亲和力、降低的氨基酸激活活性和降低的氨酰化活性。
