丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制剂，B 类（卵白蛋白），成员 7； SERPINB7

系膜优势基因；MEGSIN

HGNC 批准的基因符号：SERPINB7

细胞遗传学位置：18q21.33 基因组坐标（GRCh38）：18:63,753,057-63,805,370（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

辻本等人（1997）纯化了具有巨核细胞成熟活性的丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpin）超家族的新成员。他们使用 RACE 和 PCR 克隆了 SERPINB7 cDNA，该 cDNA 编码 380 个氨基酸的蛋白质，与丝氨酸蛋白酶抑制剂纤溶酶原激活剂抑制剂 2 型（173390）具有 38% 的序列同一性。

系膜细胞在维持肾小球的结构和功能以及肾小球疾病的发病机制中发挥着重要作用。为了鉴定在人类系膜细胞中表达的特定基因，Miyata 等人（1998）使用快速大规模 DNA 测序和计算机化数据处理来比较培养的人类系膜细胞与各种不同细胞和器官的转录本。利用这种新颖的方法，他们发现了一种肾小球系膜占主导地位的基因，他们将其称为“megsin”。该基因编码的蛋白质与 Tsujimoto 等人分离的蛋白质相同（1997）。megsin 反应环位点的氨基酸序列显示出功能性丝氨酸蛋白酶抑制剂的特征。对各种组织和细胞的 Northern 印迹和 RT-PCR 分析表明，megsin 主要在人系膜细胞中表达。

通过免疫染色，Kubo 等人（2013）证明SERPINB7在掌跖角质层和颗粒层以及面部和腹部人体皮肤中表达，表明SERPINB7在全身表皮中表达。

▼ 测绘

麦克唐纳等人（2009）指出 SERPINB7 基因对应到染色体 18q21.33。

▼ 基因功能

Miyata 等人使用原位杂交（1998）显示megsin在正常肾小球系膜中表达，而在IgA肾病患者扩张的肾小球系膜中表达增加，与系膜增殖程度平行。

▼ 分子遗传学

长岛型掌跖角化病

Kubo 等人在 13 名无关的日本长岛型掌跖角化症（PPKN; 615598）患者中进行了研究（2013）鉴定了 SERPINB7 基因（603357.0001-603357.0003）中 3 个不同截短突变的纯合性或复合杂合性。Kubo 等人注意到 SERPINB7 最初被描述为在肾系膜细胞中表达（2013）指出，在任何 PPKN 患者中均未发现肾脏表现。

Yin 等人在 7 名中国散发性 PPKN 患者中进行了研究（2014）鉴定了SERPINB7基因突变的纯合性或复合杂合性（参见例如R266X、603357.0001和603357.0004）。复发性 R266X 突变在 4 名患者中以纯合性形式存在，在 2 名患者中以复合杂合性形式存在，其中有另一种突变；SNP 分析表明，这 6 名患者具有共同的突变单倍型，表明 R266X 可能代表创始人突变而不是突变热点。

Mizuno 等人在 10 个患有 PPKN 的日本家庭中受影响的成员中（2014）鉴定了SERPINB7突变的纯合性或复合杂合性（参见例如603357.0001-603357.0003）。所有患者至少在 1 个等位基因上携带 R266X。

关联待确认

有关 SERPINB7 基因变异与非裔美国人糖尿病肾病之间可能关联的讨论，请参阅 MVCD1（603933）。

▼ 动物模型

为了阐明 megsin 在系膜功能中的作用，Miyata 等人（2002）培育了 2 系过度表达 megsin 的转基因小鼠。小鼠出现渐进性系膜基质表达、系膜细胞数量增加、免疫复合物沉积增强以及免疫球蛋白和补体沉积。体外结合和功能测定将纤溶酶鉴定为 megsin 的生物底物，并证实了 megsin 作为蛋白酶抑制剂的活性。由于用抗肾小球基底膜抗血清治疗而表现出肾炎的转基因小鼠表现出比对照小鼠中所见的系膜细胞外基质显着更持久的扩张。

高野等人（2006）发现在多种细胞类型中过度表达 megsin（Tgmeg）的转基因大鼠出现了与神经丝氨酸蛋白酶抑制剂包涵体家族性脑病（FENIB; 604218）类似的表型，这是一种由神经丝氨酸蛋白酶抑制剂基因（PI12）突变引起的人类神经退行性疾病；602445）。纯合子 Tgmeg 大鼠的肾脏和胰腺中出现 PAS 阳性、抗淀粉酶的细胞内液滴，并伴有内质网（ER）应激伴侣的显着上调。纯合子 Tgmeg 大鼠表现出早期和进行性的器官损伤，但杂合子未能表现出肾功能或内分泌功能异常。尽管杂合子与非转基因同窝小鼠的寿命相似，但它们在大脑皮层、海马和黑质的神经元中出现了 PAS 阳性细胞内包涵体，这与缓慢进行的神经变性、ER 应激蛋白的上调和神经元死亡有关。高野等人（2006）提出内质网应激可能在丝氨酸病的发展中起致病作用，最终导致神经退行性变。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 掌跖角化症，NAGASHIMA 型
SERPINB7，ARG266TER（rs142859678）

Kubo 等人在 6 名无关的日本长岛型掌跖角化症患者（PPKN; 615598）中进行了研究（2013）鉴定了 SERPINB7 基因外显子 8 中 c.796C-T 转变的纯合性，导致 arg266 到 ter（R266X）取代。另外 7 名不相关的日本 PPKN 患者为 R266X 和 SERPINB7 中的另一个截短突变的复合杂合子：其中 5 名患者的第二个突变是外显子 3 末端的 2 bp 缺失/12 bp 插入（c.218_219delAGinsTAAACTTTACCT; 603357.0002），导致移码预计会导致过早终止密码子（Gln73LeufsTer17）；其余 2 名患者的第二个突变是内含子 5 中的剪接位点突变（c.455-1G-A; 603357.0003），也预测会导致过早终止密码子（Gly152ValfsTer21）。在可供研究的 9 组未受影响的父母中，每组都有 1 个突变的杂合子。R266X 变体在千人基因组计划数据库中被鉴定为 SNP（rs142859678），次要等位基因频率为 0.4%。R266X 在 89 名日本人中的 2 名、97 名北京汉族人中的 4 名、以及 100 名中国南方汉族人中的 2 名中以杂合性存在，但在 806 名非亚洲人中没有发现，这表明 R266X 是在亚洲人群中引起 PPKN 的创始人突变。

Yin 等人在 4 名无关的中国 PPKN 患者中进行了研究（2014）鉴定了 SERPINB7 基因中 R266X 突变的纯合性；在另外 2 名 PPKN 患者中，R266X 存在于具有另一个截短突变的复合杂合性中。所有 10 个可用的父母都是各自突变的未受影响的杂合携带者。SNP 分析表明，这 6 名患者具有共同的突变单倍型，表明 R266X 可能代表创始人突变而不是突变热点。

Mizuno 等人在 4 个患有 PPKN 的日本家庭中，其中 1 个家庭具有假显性遗传模式（2014）鉴定了 R266X 突变的纯合性。在另外 6 个家族中，受影响的个体为 R266X 和 SERPINB7 基因的另一个突变的复合杂合子：在 3 个家族中，第二个突变是先前确定的 2 bp 缺失/12 bp 插入（603357.0002），而在另外 2 个家族中，第二个等位基因携带先前在 IVS5（603357.0003）中鉴定的剪接位点突变。在1个家族中，第二个突变是不同剪接位点突变，c.336+3T-G，在50个种族匹配的对照中未发现。

.0002 掌跖角化症，NAGASHIMA 型
SERPINB7，2-BP DEL/12-BP INS，NT218

Kubo 等人讨论了在 Nagashima 型掌跖角化症（PPKN; 615598）患者中以复合杂合状态发现的 SERPINB7 基因中的 2-bp 缺失/12-bp 插入（2013）和水野等人（2014），参见 603357.0001。

.0003 掌跖角化病，NAGASHIMA 型
SERPINB7，IVS5，GA，-1

Kubo 等人讨论了在 Nagashima 型掌跖角化症（PPKN; 615598）患者复合杂合状态下发现的 SERPINB7 基因剪接位点突变（2013）和水野等人（2014），参见 603357.0001。

.0004 掌跖角化症，NAGASHIMA 型
SERPINB7，1-BP INS，522T

一名 30 岁的中国男性在 4 岁时患上长岛型掌跖角化症（PPKN；615598），Yin 等人（2014）鉴定了 SERPINB7 基因中 1 bp 插入（c.522insT）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止（Val175CysfsTer46），并丢失整个反应位点环基序。他未受影响的父母是该突变的杂合子。患者的其他特征包括甲癣、足癣和多汗症。