甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶； MGMT

HGNC 批准的基因符号：MGMT

细胞遗传学位置：10q26.3 基因组坐标（GRCh38）：10:129,467,241-129,770,983（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

O（6）-烷基鸟嘌呤是简单烷基化诱变剂诱导的 DNA 中主要的诱变和致癌损伤，因为它在 DNA 复制过程中优先与胸腺嘧啶配对。DNA 中的这种加合物可被普遍存在且独特的修复蛋白 O（6）-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（EC 2.1.1.63） 去除。与真正的酶不同，这种蛋白质以化学计量二级反应从病变部位接受烷基。甲基受体残基是半胱氨酸。塔诺等人（1990） 在拯救甲基转移酶缺陷型大肠杆菌宿主的基础上，将人类 MGMT 基因的 cDNA 克隆到表达载体中。

▼ 基因结构

里德伯格等人（1990） 得出结论，甲基转移酶基因的长度至少为 15 kb。

▼ 测绘

通过研究小鼠/人类杂交细胞系的 DNA，Rydberg 等人。Zunino 等（1990） 将 MGMT 基因对应到染色体 10（1991） 同样通过体细胞杂交研究将 MGMT 基因定位到染色体 10。Gardner 等人使用一组 5 个人类/啮齿动物细胞杂交体将染色体 10 分为 6 个区域（1991）将该基因的定位细化至10q24.33-qter。通过非放射性原位杂交，Natarajan 等人（1992） 将 MGMT 基因对应到 10q26。

▼ 基因功能

埃斯特勒等人（2000） 通过甲基化特异性 PCR 测定分析了肿瘤 DNA 中的 MGMT 启动子，以确定 MGMT 启动子的甲基化是否与神经胶质瘤（137800） 对烷化剂的反应性有关。47 名患者中有 19 名（40%） 的神经胶质瘤中 MGMT 启动子被甲基化。这一发现与肿瘤的消退以及总体生存期和无病生存期的延长有关。它是比年龄、分期、肿瘤分级或体能状态更孤立且更强的预后因素。作者得出结论，神经胶质瘤中 MGMT 启动子的甲基化是肿瘤对烷化剂反应性的有用预测因子。

在评估联合放疗和替莫唑胺治疗新诊断的胶质母细胞瘤时，Hegi 等人（2004） 发现肿瘤中 MGMT 启动子的甲基化与更长的生存期相关。斯图普等人（2005） 表明，在新诊断的胶质母细胞瘤的放射治疗中添加替莫唑胺可带来临床意义和统计学显着的生存获益，同时附加毒性最小。黑吉等人（2005）研究了新诊断的胶质母细胞瘤中 MGMT 启动子的甲基化，发现胶质母细胞瘤中具有甲基化 MGMT 启动子的患者受益于替莫唑胺，而那些没有甲基化 MGMT 启动子的患者则没有这种益处。

睾丸生殖细胞肿瘤分为两个主要组织学亚组：精原细胞瘤和非精原细胞瘤。Smith-Sorensen 等人在一系列 70 个睾丸生殖细胞肿瘤中（2002） 分析了 MGMT 基因启动子和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A 基因（CDKN2A; 600160） 的外显子 1-α 中 CpG 位点的甲基化。55 个肿瘤均未显示 CDKN2A 甲基化。另一方面，分别在 69 个肿瘤中的 32 个（46%） 和 70 个肿瘤中的 50 个（71%） 中发现了高频率的 MGMT 启动子甲基化和 10q 标记等位基因失衡。35 例非精原细胞瘤中的 24 例（69%） 甲基化频率显着高于 33 例精原细胞瘤中的 8 例（24%）。对睾丸肿瘤亚组中 MGMT 蛋白的免疫组织化学分析支持基因沉默是启动子甲基化的功能结果的假设。数据表明 MGMT 失活有助于非精原细胞性睾丸癌的发展。

通过检查基因表达谱，Fry 等人（2008） 表明 MGMT 表达升高与对 MNNG（一种 DNA 烷化剂）的敏感性降低相关。对 MNNG 敏感性最高和最低的细胞系之间差异表达的基因进行分析，将 MGMT 整合到与人类癌症和肿瘤发生相关的蛋白质网络中。

癌症基因组图谱研究网络（2008） 报告了对 206 个胶质母细胞瘤中 DNA 拷贝数、基因表达和 DNA 甲基化畸变以及 206 个胶质母细胞瘤中 91 个的核苷酸序列改变的中期综合分析。在治疗的胶质母细胞瘤中发现 MGMT 启动子甲基化和因错配修复缺陷而导致的高变子表型之间存在联系。MGMT 的甲基化状态可预测对替莫唑胺（一种用于治疗胶质母细胞瘤患者的烷化剂）的敏感性。在那些错配修复途径也有突变的患者中，烷化剂治疗与非 CpG 位点的特征性 CG 和 AT 颠换相关，这增加了最初对烷化剂治疗有反应的患者可能不仅进化为治疗的可能性抗性，而且还有错配修复缺陷的超突变体表型。