MAF bZIP 转录因子 A; MAFA

V-MAF 禽类肌肉腱膜纤维肉瘤癌基因同源物 A
RIPE3B1

HGNC 批准的基因符号：MAFA

细胞遗传学位置：8q24.3 基因组坐标（GRCh38）：8:143,428,064-143,430,732（来自 NCBI）

▼ 说明

MAFA 是一种结合 RIPE3b 的转录因子，RIPE3b 是一种保守的增强子元件，可调节胰岛素基因的胰腺 β 细胞特异性表达（INS; 176730）（Olbrot 等人，2002）。

▼ 克隆与表达

Olbrot 等人在基因组数据库中搜索与仓鼠 Mafa 相似的序列，然后对基因组 DNA 进行 PCR（2002）克隆人类MAFA。推导的 352 个氨基酸的蛋白质包含一个富含丝氨酸、脯氨酸和苏氨酸的 N 端激活结构域，随后是由富含组氨酸区域分隔的 2 个富含甘氨酸的区域，以及一个 C 端 DNA 结合和二聚化结构域，其中包含基本的亮氨酸拉链。Northern印迹分析在小鼠和仓鼠胰岛素瘤细胞、小鼠胸腺以及胚胎第14天的胚胎中检测到了Mafa，并且有选择性剪接的证据。在检查的其他小鼠组织或产生胰高血糖素的细胞系中未检测到表达。

▼ 基因结构

奥尔布罗特等人（2002）确定MAFA基因的编码区是无内含子的。

▼ 测绘

Olbrot 等人通过基因组序列分析（2002）将 MAFA 基因对应到染色体 8q24。

▼ 基因功能

Olbrot 等人使用 EMSA（2002）发现全长和 N 末端截短的 MAFA 结合 RIPE3b 探针，并且它似乎作为同二聚体结合。转染 HeLa 细胞后，只有全长蛋白激活 RIPE3b 元件的胰岛素基因表达，尽管 N 末端截短的形式定位于细胞核。

MAFA 以及 PDX1（600733）和 β2（NEUROD1; 601724）（另外 2 个结合胰岛素基因增强子元件的转录因子）在 β 细胞中表达丰富。在转染到非 β 细胞系后，Zhao 等人（2005）发现，在 Mafa 不存在的情况下，啮齿动物 Pdx1 和 β2 几乎没有或没有显示由胰岛素启动子驱动的报告构建体的激活。Mafa 与 Pdx1 或 β2 一起产生协同激活，当所有 3 种蛋白都存在时，胰岛素启动子活性甚至更高。当 Mafa 反式激活或 DNA 结合活性受损时，刺激就会减弱。免疫共沉淀和体外 Pull-down 测定表明 Mafa 直接结合内源性啮齿动物 Pdx1 和 β2。Mafa 的显性失活和小干扰 RNA 显着降低了啮齿动物 β 细胞系中胰岛素启动子的活性。在葡萄糖刺激的大鼠胰岛中，Mafa 与胰岛素 mRNA 同步被诱导，腺病毒介导的 Mafa 表达使大鼠胰岛中的胰岛素 mRNA 水平升高。赵等人（2005）得出结论，MAFA在协调和控制胰岛β细胞中胰岛素基因表达水平方面发挥着关键作用。

▼ 分子遗传学

Iacovazzo 等人在来自 2 个患有胰岛素瘤病和糖尿病（INSDM；147630）的不相关白人白人家庭的受影响个体中（2018）鉴定了 MAFA 基因（S64F; 610303.0001）中的错义突变的杂合性，该突变与疾病分离，并且在公共变异数据库中未发现。功能分析表明，与野生型相比，突变蛋白具有更高的稳定性，并且 MAFA 反式激活结构域内的磷酸化受损，导致转录活性增加。9 例散发性胰岛素瘤病例的 DNA 测序未检测到种系或体细胞病理性 MAFA 变异。

▼ 动物模型

张等人（2005）发现 Mafa-null 小鼠以预期的频率出生并存活到成年。Mafa缺失的小鼠表现出对葡萄糖的不耐受并发展为糖尿病。葡萄糖、精氨酸或 KCl 刺激的胰腺 β 细胞的胰岛素分泌受到严重损害，但胰岛素含量本身并未受到显着影响。Mafa缺失小鼠还表现出年龄依赖性胰岛异常。分子分析显示，Mafa 缺陷小鼠中 Ins1、Ins2、Pdx1、β2 和 Glut2（SLC2A2；138160）转录本减少。

周等人（2008）使用体内重新表达关键发育调节因子的策略来鉴定 3 种转录因子 Neurog3（604882）、Pdx1（600733）和 Mafa 的特定组合，该组合将成年小鼠中分化的胰腺外分泌细胞重新编程为与β细胞。诱导的 β 细胞在大小、形状和超微结构上与内源性胰岛 β 细胞无法区分。它们表达β细胞功能所必需的基因，并可以通过重塑局部脉管系统和分泌胰岛素来改善高血糖。周等人（2008）得出的结论是，他们的研究提供了在成体器官中使用特定因子进行细胞重编程的示例，并提出了指导细胞重编程而不恢复多能干蜂窝状态的通用范例。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 胰岛素瘤病和糖尿病
MAFA，SER64PHE

在来自 2 个不相关的白人白人家庭的 23 名受影响个体中，其中受影响的个体表现出胰岛素瘤病或非胰岛素依赖性糖尿病（INSDM; 147630），其中 1 名（家庭 2）是 Tragl 和 Mayr（1977）最初报道的家庭，Iacovazzo等人（2018）鉴定了 MAFA 基因中 c.191C-T 转换（c.191C-T, NM_201589.3）的杂合性，导致 N-末端反式激活域。除了每个家族第四代中有 1 名未受影响的携带者外，两个家族中的突变均与疾病完全分离；第三名明显未受影响的携带者在测试后被前瞻性诊断为糖耐量受损。在家族1中，第四代糖尿病患者中有2名是S64F纯合子。在 ExAC、gnomAD、ESP、dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中未发现该变异，单倍型分析表明该突变出现在家族中的单独等位基因上。功能研究表明，S64F 突变显着增加了 β 细胞系中高葡萄糖浓度和低葡萄糖浓度下 MAFA 蛋白的稳定性，并且还损害反式激活结构域内的磷酸化，导致 β 细胞转录活性增加。