卡勒-琼斯综合症; CJS

PALLISTER-HALL 综合征
帕利斯特-霍尔综合征 2，前；PHS2，前

卡勒-琼斯综合征（CJS） 是由染色体 2q14 上的 GLI2 基因（165230） 杂合突变引起的。

GLI2 基因突变还会导致前脑无裂畸形 9（HPE9; 610829） 或类似 HPE 的特征，这可能被认为是与 GLI2 突变相关的特征谱中最严重的一端。

▼ 说明

卡勒-琼斯综合征（CJS） 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是垂体功能减退，主要是生长激素缺乏和/或轴后多指畸形。表型变化很大，一些患者可能存在中线面部缺陷和发育迟缓。该疾病表现出不完全的外显率和可变的表达性（Franca 等人的总结，2010）。

▼ 临床特征

Culler 和 Jones（1984） 报道了一名男孩（患者 2）患有垂体功能减退症和双侧轴后多指畸形。他患有双侧隐睾和小阴茎。脑部成像显示蝶鞍空空如也。他的父亲和哥哥患有轴后多指症，但没有激素缺乏症。在 Culler 和 Jones（1984） 报道的该家庭的后续行动中，Roessler 等人（2005）指出，先证者患有轴后多指畸形的哥哥有一个患有全垂体功能减退症和双侧轴后多指畸形的儿子。脑部核磁共振显示垂体发育不全。他的内分泌问题通过激素替代疗法得到了很好的缓解。

弗兰卡等人（2010） 报道了一个巴西 4 代大家庭患有多指畸形和垂体异常的不同表现。先证者是一名 7 岁女孩，患有生长障碍和与早发性癫痫发作相关的精神运动发育严重迟缓。内分泌检查显示严重的垂体激素缺乏，导致身材矮小（-5.4 SD）、骨龄延迟、促性腺激素低下和促甲状腺激素水平低。脑 MRI 显示垂体前叶发育不全、垂体后叶异位、大脑体积缩小且大脑半球不对称，但没有类似 HPE 的异常。她还患有高音调和双侧轴后多指畸形。没有面部中线缺陷。家庭筛查发现 8 名母亲亲属患有轴后性多指畸形，其中 3 名患有与垂体前叶发育不全和异位垂体后叶相关的生长激素缺乏。一位患有生长激素缺乏症的亲戚缺乏多种垂体激素。据报道还有另外两个较小的家庭。一名12岁男孩出生时患有唇腭裂、鼻梁扁平、隐睾。后来他被发现因生长激素缺乏和部分促肾上腺皮质激素缺乏而身材矮小。脑部影像显示垂体前叶发育不良和异位垂体后叶；没有 HPE 的迹象。第三个家庭的先证者患有严重的发育迟缓，伴有癫痫发作、与垂体前叶发育不良相关的多种激素的垂体功能低下，以及与脑成像缺乏垂体后叶相关的尿崩症 ADH 缺乏。在后两种情况下，遗传突变的父母在临床上并未受到影响。

弗兰卡等人（2013） 对 41 名巴西单纯生长激素缺乏症患者和 136 名巴西联合垂体激素缺乏症（CPHD） 患者进行了 GLI2 基因变异筛查。在 24 名患者中鉴定出 18 种不同的杂合变异，其中 1 名患有单纯 GH 缺乏症，23 名患有 CPHD。两名患者还患有尿崩症，表明垂体前叶和后叶都有缺陷。脑成像显示 16 名患者存在异位垂体后叶，4 名患者存在无法检测到的后叶。所有患者均未出现 HPE、面部中线缺陷或多指畸形的迹象。尚未对已识别的 GLI2 变体进行功能研究。弗兰卡等人（2013） 得出结论，患有 CPHD 和异位垂体后叶的患者，无论有或没有多指或面部中线缺陷，都是 GLI2 研究的候选者。

熊等人（2014） 对大约 400 名 HPE 谱系疾病患者（包括垂体缺陷患者）进行了 GLI2 基因变异筛查，并将这些数据与从已发表文献中收集的 GLI2 变异患者结合起来。在来自 65 个亲属的 112 名个体中发现了变异，其中包括 30 名个体（27%） 以前从未被报道过。四十三个人有截短突变，而其余的人则有意义不明的错义变体；没有进行变体的功能研究。43 名截短突变患者中只有 1 名患有明显的 HPE（该患者之前由 Bertolacini 等人于 2012 年报道）。Bear 等人研究的 112 名 GLI2 变异患者中的大多数（67%）（2014） 被描述为具有正常的面部特征或非畸形。与具有未知意义的变异的个体相比，具有截短突变的个体更有可能患有垂体异常和/或多指畸形。那些具有截短突变的人也往往具有共同的面部表型，包括中面部发育不全、唇裂/腭裂和视力低下。熊等人（2014） 的结论是，具有致病性 GLI2 突变的个体存在明确的表型，通常不包括 HPE。相反，表型包括垂体前叶异常和轴后多指畸形，尽管并非所有具有预测致病突变的个体都具有这两种发现。

▼ 遗传

Culler 和 Jones（1984） 以及 Roessler 等人报道了 Culler-Jones 综合征在家庭中的遗传模式（2005） 与常染色体显性遗传和不完全外显率一致。

Franca 等人报道的 CJS 在家庭中的遗传模式（2010） 与具有不完全外显率和可变表达性的常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在具有不同 CJS 表现的 3 代家庭的受影响成员中，最初由 Culler 和 Jones（1984）、Roessler 等人报道（2005） 鉴定了 GLI2 基因中的杂合截短突变（165230.0008）。

Franca 等人在 3 个不相关家庭的受累成员中发现了垂体功能减退症和轴后多指症的不同表现，但没有 HPE 迹象（2010）鉴定了GLI2基因中的3种不同的杂合移码或截短突变（参见例如165230.0008和165230.0009）。弗兰卡等人（2010）表明，在该表型中观察到的不完全外显率和高度可变的表达性是由结合多种环境和遗传因素的复杂遗传模式造成的，例如其他基因座的变异或双基因遗传。