智力发育障碍、X染色体连锁、综合症、ARMFIELD型；MRXSA
ARMFIELD X染色体连锁 精神发育迟滞综合症
有证据表明 Armfield 型 X 染色体连锁综合征智力发育障碍（MRXSA） 是由染色体 Xq28 上 FAM50A 基因（300453） 的半合子突变引起的。
▼ 说明
MRXSA 是一种 X染色体连锁隐性神经发育障碍，其特征是整体发育迟缓和智力发育受损，通常伴有行走困难和言语能力差或缺失。受影响的个体具有畸形特征，包括头围大、睑裂下斜、球鼻、高拱腭、身材矮小、手脚小。眼部异常很常见，包括斜视、外斜视、近视和圆锥角膜。有些患者可能会出现癫痫发作。还可能存在其他可变特征，例如轻度先天性心脏缺陷、关节僵硬、肾脏异常和血管瘤（Lee 等人的总结，2020）。
▼ 临床特征
阿姆菲尔德等人（1999）报道了一个家族，其中 3 代有 6 名男性智力低下，与 X 染色体连锁遗传一致。其他特征包括身材矮小（6 例中的 6 例）、手脚小（5 例中的 5 例）、癫痫发作（6 例中的 6 例）、腭裂（6 例中的 2 例）和白内障/青光眼（6 例中的 3 例）。雌性携带者不受影响。李等人（2020） 对 Armfield 等人报告的家庭中 2 名受影响的男性进行了随访（1999）。他们的年龄分别为 28 岁和 24 ，患有终生认知障碍，需要接受特殊教育。两人均身材矮小，头围较大，并有额头突出、睑裂下斜、内眦赘皮、鼻梁凹陷、小颌、人中短、牙齿拥挤、腭窄、近视、手脚小、锤状趾等畸形特征。以及关节活动受限。两人均出现癫痫发作。1 名患者的智商为 66。脑成像显示脑室扩大或不对称。
李等人（2020）报道了 4 名无关的男性患者，年龄从 10 岁到 26 岁不等，患有 MRXSA。这些患者是通过GeneMatcher程序找到的；没有人有类似疾病的家族史。所有患者都存在整体发育迟缓，但严重程度各不相同。两名患者（K9648 和 K9667）没有言语和行走困难，需要助行器或轮椅。一名患者使用饲管，另一名患者智商低于 50。另外 2 名患者（K9656 和 K9677）智力发育轻度受损，无法说话和走动；1 名患者住在集体之家，智商为 63。一名患者在 9 岁时出现癫痫发作。所有患者均具有不同的畸形面部特征，并有一些重叠，包括前额突出、双颞部狭窄、外斜视、眼距过低、内眦赘皮、近视、圆锥角膜、宽鼻根、短鼻、球鼻、突出的嘴唇、小下颌、牙齿发育不全、血管瘤、过度折叠的耳轮，还有小手和小脚。在一些患者中观察到的其他特征包括身材矮小、脊柱后侧凸、马蹄内翻足、隐睾、小阴茎、小阴囊、食管裂孔或腹股沟疝、肌张力低下、肌张力过高、吞咽困难、头围大和眼球震颤。每位患者均累及其他系统，包括肛门闭锁（1）、骶骨窝伴绳索栓系（1）、法洛四联症（1）、马蹄肾（1）、Axenfeld-Rieger 异常伴青光眼（1）、肾发育不全（1） 1）、房间隔缺损（1） 和 2 支血管索（1）。对 1 名患者进行的脑部成像显示白质减少、胼胝体变小、脑干变小。
▼ 遗传
Armfield 等人报告的 MRXSA 在家庭中的遗传模式（1999）与X染色体连锁隐性遗传一致。
Lee 等人在 3 名 MRXSA 男性患者中发现了 FAM50A 基因的杂合突变（2020）从头开始。
▼ 测绘
Armfield 等人进行的连锁研究（1999） 将这种明显新颖的 X染色体连锁智力迟钝综合症形式定位于 Xq28 的末端 8 Mb，在标记 p39 处零重组时的 lod 得分为 2.11。
▼ 分子遗传学
在来自 5 个患有 MRXSA 的无关家庭的受影响男性中，Lee 等人（2020） 鉴定了 FAM50A 基因（300453.0001-300453.0005） 中的杂合错义突变。第一个家族的突变，即 Armfield 等人报道的原始家族（1999），通过对连锁区间内的候选基因进行桑格测序发现。随后通过 GeneMatcher 数据库又发现了另外四名患有这种疾病的无关男性。来自无关患者的 3 个突变是从头发生的，1 个是从未受影响的母亲遗传的。所有突变都是错义变体，发生在 XAP 结构域中高度保守的残基处，并且在 gnomAD 数据库中不存在任何突变。对 2 名患者外周血细胞的 RNA 分析显示转录组失调和剪接体缺陷的证据。没有一个突变体能够完全挽救 fam50a 缺失斑马鱼的表型缺陷，这表明等位基因是低等位基因。
▼ 动物模型
李等人（2020） 发现 fam50a 基因在发育中的斑马鱼胚胎中普遍表达，包括大脑、眼睛和下颌骨。fam50a 基因的敲低会导致早期死亡，这与大脑、眼睛和软骨的前部发育异常以及面部特征畸形有关。早期神经发生也存在与增殖标记物耗尽相关的缺陷。RNA-seq 分析显示整体转录失调，mRNA 加工或剪接存在缺陷。受影响的途径包括涉及神经发育和大脑功能的途径。
