脊柱肌肉萎缩伴先天性骨折 1； SMABF1

脊柱肌肉萎缩症，I 型，伴有先天性骨折

有证据表明先天性骨折 1 型脊髓性肌萎缩症（SMABF1） 是由染色体 15q22 上 TRIP4 基因（604501） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

脊髓性肌萎缩症伴先天性骨折是一种常染色体隐性遗传的严重神经肌肉疾病，其特征是在子宫内出现严重肌张力减退和胎儿运动功能减退。这导致先天性挛缩，与先天性多发性关节挛缩一致，并增加产前长骨骨折的发生率。受影响的婴儿呼吸和喂养困难，常常在出生后几天或几个月内死亡（Knierim 等人的总结，2016）。

先天性骨折脊髓性肌萎缩症的遗传异质性

另请参见 SMABF2（616867），由染色体 10q22 上的 ASCC1 基因（614215） 突变引起。

▼ 临床特征

Borochowitz 等人在 2 名表亲父母的男婴中（1991） 观察到一种与先天性骨折相关的急性婴儿脊髓性肌萎缩症（SMA I 型；Werdnig-Hoffmann 病；253300）。作者提出常染色体隐性遗传，但指出不能排除 X染色体连锁隐性遗传。

凯利等人（1999） 报道了一名患有肌张力低下、多发性关节挛缩、全身骨质减少和先天性骨折的男孩，其腓肠神经和肌肉活检结果与脊髓性肌萎缩症一致。还有证据表明存在感官成分。分子研究发现染色体 5q 上的 SMN 基因（600354） 没有异常。

费尔德霍夫-穆瑟等人（2002）报道了一名男婴患有肌张力低下、呼吸困难、肌肉质量下降、先天性骨折和严重骨质减少。不存在挛缩。肌肉活检显示 1 型和 2 型纤维严重萎缩，尸检显示全身肌肉萎缩，组织学骨结构正常，前角细胞明显减少和萎缩，前角星形胶质细胞增生。SMN 基因和 IGHMBP2 基因（600502） 的突变分析结果为阴性。

范·图恩等人（2002） 报道了一名男婴，患有严重肌张力低下、双侧股骨和肱骨先天性中轴骨折，以及畸形特征，包括长而薄的手指、高拱形腭、漏斗胸和摇底足。尸检显示骨骼肌很少，前角细胞严重损失，骨组织学正常。范·图恩等人（2002） 指出，胎儿不动可能会导致骨骼机械使用减​​少，影响骨骼重塑，导致皮质厚度减少和胎儿骨质疏松。SMN基因突变分析呈阴性。作者指出，所有报告的病例均为男性，表明 X染色体连锁是隐性遗传。

考滕斯等人（2002）报道了一名近亲父母所生女婴的病例。她出现新生儿肌张力低下（需要通气）、肱骨和股骨骨折、髋部脱臼，并且没有自发运动。其他特征包括全身性水肿、下肢脂肪堆积、全身性多毛症（可能是家族性的）和先天性心脏缺陷。神经和肌肉研究与严重和急性的 SMA 相一致。未检测到 SMN 基因突变。考滕斯等人（2002） 指出所有报告的病例均导致过早死亡。

克涅里姆等人（2016）报道了来自3个不相关家庭的5名患者，他们出生时患有远端和近端关节挛缩以及全身严重肌肉萎缩，并被发现有TRIP4基因突变。其中两个家庭是科索沃后裔，一个家庭是阿尔巴尼亚后裔。接受评估的 4 名患者中有 3 名患有长骨骨折。其中一个家庭的第六名患者（胎儿）也受到影响。孕期胎动明显减少，3例妊娠并发羊水过少。深部腱反射缺失，肌肉在电刺激下不收缩，神经造影与轴突神经病变一致。患者需要呼吸辅助且饮食不佳。其他可变特征包括小下颌后缩、距距过远、高腭和窄口，以及心脏畸形，包括卵圆孔未闭、房间隔缺损和动脉导管未闭。骨骼肌活检显示肌纤维不成熟、纤维尺寸变化和纤维萎缩，提示脊髓性肌萎缩。1 名患者的脊髓分析显示 α-运动神经元凋亡。2 名患者的腓肠神经活检显示无髓鞘轴突缺失的迹象。大多数儿童在 2 周至 16 个月大时死于呼吸衰竭；1人死于心力衰竭。

▼ 遗传

考滕斯等人（2002） 回顾了这种罕见的 SMA 变异的已发表病例，并得出结论，该疾病是一种常染色体隐性遗传特征。

Knierim 等人报道的 SMABF1 在家族中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Knierim 等人对来自 3 个不相关家庭的 5 名患有脊髓性肌萎缩症并先天性骨折的患者进行了研究（2016） 鉴定了 TRIP4 基因中的纯合或复合杂合无义突变（604501.0001 和 604501.0002）。前2个家族的突变是通过自合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实；通过对 11 名患有类似疾病的无关儿童进行 TRIP4 基因测序，发现了来自第三个家庭的第五名患者的突变。携带任一突变的信使RNA都能够挽救吗啡啉敲除斑马鱼胚胎中的运动缺陷。

▼ 动物模型

克涅里姆等人（2016） 发现斑马鱼胚胎中 trip4 基因的吗啡啉敲低会导致 α-运动神经元的轴突生长严重受损，以及神经肌肉接头的形成和肌节的组织受损。突变斑马鱼表现出运动反应受损。