佩吉特骨病 2，早发； PDB2

该条目使用了数字符号（#），因为有证据表明对 Paget 骨病 2（PDB2） 的易感性是由染色体 18q21 上编码 RANK 的 TNFRSF11A 基因（603499） 的杂合突变赋予的。

TNFRSF11A 基因的杂合突变也可导致家族性扩张性骨溶解（FEO; 174810），这显示出一些重叠的特征。

▼ 说明

佩吉特病是一种代谢性骨病，其特征是骨转换增加的局灶性异常，影响整个骨骼的一个或多个部位，主要是中轴骨骼。这种疾病的骨病变显示破骨细胞骨吸收增加和骨结构紊乱的证据。请参阅 Ralston 等人的评论（2008）以及罗尔斯顿和阿尔巴加（2014）。

有关佩吉特骨病遗传异质性的讨论，请参见 167250。

▼ 临床特征

中冢等人（2003） 报道了一个 3 代日本 PDB2 家族的临床特征，最初由 Hughes 等人报道（2000）。共有6人受影响，其中1人死亡。这些患者在十几岁和二十岁出头时就出现了骨骼症状。特征包括下肢疼痛和骨畸形，例如弓形、手的近端和远端指间关节骨增大、与牙齿松动和脱落相关的下颌肿胀和畸形，以及进行性听力损失。骨扫描显示多个区域的示踪剂摄取增加，包括上肢和下肢、骨盆、颅顶、下颌骨和上颌骨。受影响更严重的患者的射线照片显示受影响的骨骼扩张和畸形，并伴有混合性溶解性和硬化性病变。1 名患者的骨活检显示骨转换增加，破骨细胞活性显着，胶原纤维紊乱。实验室研究显示碱性磷酸酶增加。

怀特等人（2014） 报道了一名 13 岁的巴西女孩患有严重的早发性 PDB2。产前超声检查显示右股骨短且弯曲。她在 3 岁时出现牙骨疾病，包括牙齿脱落、乳牙根早期吸收和恒牙发育不全。她患有与小骨缺失和耳蜗侵蚀相关的早发性耳聋。实验室研究显示骨转换增加的标志，射线照片显示颅骨区域增厚、管状骨增宽、皮质增厚、粗小梁和骨硬化。未观察到溶骨性病变。骨组织学显示大量破骨细胞加速重塑。患者出现与制动相关的短暂但有症状的高钙血症。她被诊断患有青少年佩吉特病；帕米膦酸治疗导致显着改善。

▼ 遗传

Nakatsuka 等人报道的 PBD2 在家族中的遗传模式（2003）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

由于 Paget 骨病与家族性扩张性骨溶解症的临床相似性（已定位到 18q21-q22），Van Hul 等人（1997） 使用一组跨越 18q 感兴趣区域的多态性微卫星标记，对来自不同种族背景的 8 个大型“pagetic”家族进行了连锁分析。在所有家庭中，遗传模式均与 65 岁时外显率较高的常染色体显性遗传一致。Haslam 等人在这些研究的完整报告中指出（1998） 指出，总的 2 点 Lod 分数暗示与多个标记的连锁，D18S60 在 theta = 0.0 时的最大 Lod 分数为 2.95。HOMOG 分析表明存在遗传异质性，有证据表明 5 个家族存在连锁，而 3 个家族则不存在连锁。5 个连锁家族的多点连锁分析显示，标记 D18S465 的最大对数得分为 3.89。1个家族中排除了连锁。

通过对佩吉特病高发家族的研究，Cody 等人（1997） 确定佩吉特病与 18 号染色体中与 FEO 相同区域的遗传标记有关。他们的分析得出遗传标记 D18S42（与 FEO 基因座紧密连锁的标记）的 2 点 lod 得分为 3.40。

▼ 分子遗传学

Hughes 等人在 4 个患有 Paget 骨病并可能与 18q 相关的家族中（2000） 进行了突变筛查，其中一项发现了涉及 TNFRSF11A 基因（603499.0002） 外显子 1 中碱基 75-101 的重复，该重复与该疾病共分离。在其他 3 个 PDB 家族中或从 5 名散发性 PDB 患者受影响的骨中制备的 cDNA 中未发现 TNFRSF11A 突变。

Whyte 等人在一名患有 PDB2 的 13 岁玻利维亚女孩中进行了研究（2014） 在 TNFRSF11A 基因的外显子 1 中鉴定出杂合的 15 bp 重复（g.87dup15; 603499.0009），导致信号肽中符合读码框插入 5 个氨基酸。作者指出，该突变导致的五肽扩张与由 TNFRSF11A 基因中的 g.84dup15 突变引起的五肽扩张相同，该基因在患有 FEO 变异形式（称为扩张性骨骼磷酸酯酶过多症）的母亲和女儿中发现，由 Whyte 和 Hughes（2002） 。