生长/分化因子 9； GDF9

HGNC 批准的基因符号：GDF9

细胞遗传学位置：5q31.1 基因组坐标（GRCh38）：5:132,861,185-132,866,651（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

因瑟蒂等人（1994）描述了小鼠生长/分化因子 9（Gdf9）基因的结构。Gdf9 mRNA 仅在初级 1 层卵泡阶段直至排卵后的卵母细胞中合成。麦格拉思等人（1995）使用原位杂交方法表明Gdf9 mRNA仅在卵泡发育的所有阶段的小鼠卵母细胞中表达，除了原始卵泡之外，在新生儿和成人卵巢中都是如此。排卵后继续表达，但受精后 1.5 天消失。

麦格拉思等人（1995）分离了人 GDF9，发现推导的蛋白与分子成熟 C 端部分的小鼠蛋白具有 90% 的序列同一性。

▼ 测绘

Gross（2014）根据 GDF9 序列（GenBank BC096228）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 GDF9 基因对应到染色体 5q31.1。

▼ 基因功能

董等人（1996）表明Gdf9是转化生长因子-β超家族的成员，是卵巢卵泡发生所必需的。他们分析了缺乏 Gdf9 的雌性小鼠的卵巢，证明可以形成原始和初级 1 层卵泡，但在初级 1 层卵泡阶段之后，卵泡发育受阻，导致完全不孕。卵母细胞生长和透明带形成正常进行，但卵母细胞分化的其他方面受到损害。因此，研究人员得出结论，Gdf9 是第一个被证明是体内体细胞功能所需的卵母细胞衍生生长因子。

阿尔托宁等人（1999）通过原位杂交和免疫组织化学分析确定了人卵泡发生过程中 GDF9 mRNA 和蛋白质的定位，并将其与 GDF9B（300247）进行比较。GDF9 转录本在原始卵泡中未检测到，但在腹腔镜手术获得的卵巢皮质组织冰冻切片中的初级卵泡中大量表达。通过 RT-PCR 分析只能在性腺中检测到人 GDF9B 转录本，原位杂交研究表明 GDF9B 不在小型初级卵泡中表达，而是在晚期初级卵泡的卵母细胞中表达。作者得出结论：（1） GDF9 mRNA 和蛋白质在人类卵巢初级卵泡的卵母细胞中大量表达，表明 GDF9 转录本在卵泡发生的早期阶段进行翻译；（2）人GDF9B在性腺中特异性低水平表达；（3）在卵泡发育过程中，人卵母细胞中GDF9 mRNA的表达开始略早于GDF9B；（4）该结果与GDF9和GDF9B以卵巢特有的方式调节人类卵泡发生的建议一致。

菲尔霍等人（2002）比较了 12 名正常周期个体、5 名多囊卵巢综合征（PCOS; 184700）和 7 名多囊卵巢（PCO）个体卵巢中 GDF9 和 BMP15（300247） mRNA 的表达模式和水平。原位杂交研究表明，GDF9 和 BMP15 的表达仅限于所有检查卵巢中的卵母细胞。与正常卵母细胞相比，在发育中的 PCOS 和 PCO 卵母细胞中观察到 GDF9 信号水平降低。这种差异在整个卵泡发生过程中都很明显，从募集开始一直持续到小格拉夫卵泡阶段。结果表明，PCOS和PCO卵母细胞在生长和分化阶段GDF9 mRNA的表达延迟和减少。由于卵母细胞衍生的 GDF9 对于正常卵泡发生和女性生育能力至关重要，因此作者认为卵母细胞 GDF9 表达失调可能导致 PCOS 和 PCO 女性卵泡发生异常。

▼ 分子遗传学

原发性卵巢功能衰竭 14

Franca 等人对一名患有原发性卵巢功能衰竭（POF14; 618014）的 19 岁巴西女性进行了研究（2018）鉴定了 GDF9 基因（601918.0001）中 1 bp 缺失的纯合性，该基因与家族中的疾病分离，并且在对照或公共变异数据库中未发现。

关联待确认

帕尔默等人（2006）研究了具有异卵（DZ）双生史的家庭中 GDF9 罕见变异的频率（276400）。他们从 915 个同卵双胞胎家庭（1,693 名双胞胎母亲）和 1,512 名白人对照者中招募了 3,450 名个体。使用变性高效液相色谱（HPLC）对 279 名异卵双胞胎母亲的 DNA 样本进行了 GDF9 罕见变异的筛查。帕尔默等人（2006）在双胞胎母亲的 GDF9 序列中发现了 2 个新的插入/缺失和 4 个错义改变。其中两个错义变体位于 GDF9 的前区，另外两个位于成熟蛋白区域。对于每种变体，病例中的频率均高于对照组。DZ 双胞胎的母亲携带任何变异的比例（4.12%）显着高于对照组携带者的比例（2.29%）（P 小于 0.0001）。作者认为，罕见的 GDF9 变异会增加异卵双胞胎的可能性。

▼ 动物模型

Bmp15（300247）和 Gdf9 的杂合和纯合错义突变分别导致母羊生育力升高和不育。Liao 等人使用重组人 BMP15 和 GDF9，其突变与在绵羊中发现的突变相对应（2004）发现2个BMP15点突变减少了BMP15和GDF9的分泌。GDF9点突变本身对GDF9功能影响不大，但增强了BMP15突变对BMP15和GDF9分泌的影响。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 卵巢早衰 14（1 名患者）
GDF9、1-BP DEL、783C

Franca 等人对一名患有原发性卵巢功能衰竭（POF14; 618014）的 19 岁巴西女性进行了研究（2018）鉴定了 GDF9 基因外显子 3 中 1 bp 缺失（c.783delC, NM_005260.5）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Ser262HisfsTer2）。她未受影响的母亲和一个可生育的姐妹是杂合突变，在 200 名可生育的巴西女性、ABraOM 数据库的 609 名巴西老年外显子组、1000 基因组计划、ExAC 或 NHLBI 外显子组变异服务器数据库中均未发现这种突变。