微管蛋白酪氨酸连接酶样 1； TTLL1

微管蛋白酪氨酸连接酶样家族，成员 1
KIAA0173

HGNC 批准的基因符号：TTLL1

细胞遗传学位置：22q13.2 基因组坐标（GRCh38）：22:43,039,516-43,089,391（来自 NCBI）

▼ 说明

多聚谷氨酰化酶，例如 TTLL1，催化多聚谷氨酰化，这是一种可逆的蛋白质后修饰，导致在微管蛋白（参见 602529）和其他蛋白质的 C 末端添加多聚谷氨酸链。多聚谷氨酰胺酶还向初级蛋白质序列内的谷氨酸残基添加谷氨酸侧链。去谷氨酰化由胞质羧肽酶（CCP） 家族成员催化（参见 606830）（Rogowski 等人的总结，2010）。

▼ 克隆与表达

通过胸腺 cDNA 文库的序列分析和 5-prime RACE，Trichet 等人（2000）克隆了编码TTLL1的全长cDNA。预测的全长TTLL1蛋白含有423个氨基酸。特里谢等人（2000） 还鉴定了 3 个 TTLL1 转录本，在外显子 4 处具有可变剪接，编码截短的蛋白质。序列分析显示真核TTLL蛋白有3个保守结构域，其中包括TTLL1。Northern 印迹分析在所有测试组织中检测到 1.8 kb TTLL1 转录物，其中在心脏、大脑和睾丸中表达最强。此外，4.8-kb转录本在脑中强表达，5.6-kb转录本在前列腺和胸腺中弱表达，8.4-kb转录本在大多数测试组织中弱表达。

▼ 基因功能

微管蛋白的多谷氨酰化与微管的多种功能有关。詹克等人（2005） 鉴定了小鼠神经元 Ttll1 作为微管蛋白聚谷氨酰胺酶催化成分。在模型原生生物嗜热四膜虫中，他们表征了两种保守类型的聚谷氨酰胺酶，它们的底物偏好和亚细胞定位不同。小鼠神经元 Ttll1 和四膜虫 Ttll1 偏好 α-微管蛋白（参见 602529），而四膜虫 Ttll6a（参见 TTLL6；610849）偏好 β-微管蛋白（TUBB；191130）。TTLL6、TTLL1、TTLL9、TTLL4、TTLL5（612268） 和 TTLL15 蛋白组的系统发育关联表明，所有这些蛋白对于微管蛋白或可能的核小体组装蛋白的谷氨酰化都很重要。

▼ 基因结构

特里谢等人（2000）确定TTLL1基因包含11个外显子。有 3 个替代外显子 4，Trichet 等人（2000） 称为外显子 4a、4b 和 4c。

▼ 测绘

Trichet 等人利用基因组序列分析和体细胞杂交分析（2000） 将 TTLL1 基因对应到染色体 22q13.1。他们还在染色体 13、15 和 21 上发现了截短的 TTLL1 基因。

▼ 动物模型

池上等人（2010） 发现 Ttll1 -/- 小鼠以预期的孟德尔比例出生。Ttll1 -/- 小鼠很容易通过咳嗽和打喷嚏行为来识别，并且它们出现了与原发性纤毛运动障碍相似的呼吸表型（见 244400），纤毛生成的液体流量减少并出现鼻窦炎。Ttll1 -/- 小鼠也表现出精子鞭毛形成缺陷。Ttll1 -/- 气管组织和分离的纤毛轴丝的蛋白质印迹分析显示，谷氨酰化 α- 和 β- 微管蛋白大部分丢失，这些蛋白通常不对称地存在于基因丝外双联体 1、5 和 6 上。 Ttll1 -/-气道上皮纤毛看起来结构正常，但它们比野生型纤毛更直，野生型纤毛通常沿着跳动和液体流动的方向弯曲。对野生型纤毛运动性的检查显示出不对称的跳动，在弯曲和流体流动方向上有动力冲程，随后是朝向更直立位置的恢复冲程。Ttll1 -/- 纤毛表现出不对称性的丧失，具有相似的功率和恢复行程，并且它们的跳动频率也比野生型显着增加。池上等人（2010） 得出结论，微管蛋白谷氨酰化通过调节跳动不对称性对于纤毛功能至关重要。