3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶1； MCCC1

3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶，α；MCCA
3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶，含生物素子单元

HGNC 批准的基因符号：MCCC1

细胞遗传学位置：3q27.1 基因组坐标（GRCh38）：3:183,015,218-183,116,196（来自 NCBI）

▼ 说明

MCCC1 基因编码 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶（EC 6.4.1.4）的 α 子单元，这是一种对亮氨酸分解代谢至关重要的生物素依赖性线粒体酶。

另请参见 MCCC2（609014），它编码 β 子单元。

▼ 克隆与表达

小畑等人（2001）在表达序列标签（EST）数据库中鉴定了对应于 MCCC1 基因的 cDNA 克隆。推导的725个氨基酸的蛋白质的分子量为76 kD，包含生物素羧化酶结构域和生物素羧基载体结构域。N 末端与人丙酰辅酶A 羧化酶（PCCA；232000）的 N 末端有 46.5% 同源性。Northern 印迹分析在大脑、心脏、肝脏、骨骼肌和肾脏等组织中检测到 2.6 kb mRNA 转录物。

Baumgartner 等人同时且孤立地（2001）和 Gallardo 等人（2001）克隆了人类 MCCA cDNA。MCC α子单元包含N端生物素羧化结构域和C端生物素载体结构域。生物素与赖氨酸 681 共价连接（Baumgartner 等，2001）。

刘等人（1979）确定牛 3-MCC 分子含有不同的 α 和 β 子单元。

▼ 基因结构

小畑等人（2001）确定 MCCC1 基因包含 19 个外显子，跨度约为 70 kb。鲍姆加特纳等人（2001）还确定MCCA基因包含19个外显子。

▼ 测绘

通过 FISH，Obata 等人（2001）和 Gallardo 等人（2001）将 MCCA 基因分别对应到染色体 3q27 和 3q25-q27。

▼ 基因功能

加拉多等人（2001）构建了一个携带 mccA 无效等位基因的真菌模型，并用它来证明 MCC 在体内参与亮氨酸分解代谢。

▼ 分子遗传学

Gallardo 等人在 2 名 MCC1 缺乏症（MCC1D; 210200）患者中发现，MCC 活性低于正常 10%（2001）鉴定了 MCCA 基因中的 2 个不同突变（609010.0001; 609010.0002）。Baumgartner 等人在 4 名 MCC1 缺陷且 MCC 活性低于正常 10% 的患者中进行了研究（2001）鉴定了MCCA基因中的纯合突变（参见例如609010.0002-609010.0004）。Steen 等人报告了其中一名患者（1999）。加拉多等人（2001）和鲍姆加特纳等人（2001）能够将他们的 MCC 缺陷患者分为 2 个与 MCCC1 或 MCCC2 基因突变相对应的互补组。

植松等人（2007）在 2 名不相关的日本 MCC1 缺陷患者中鉴定出 MCCA 基因中的复合杂合或纯合突变（参见例如 609101.0007）。Murayama 等人报告称，其中一名患者是一名病情严重的女性（1997）。植松等人（2007）指出 MCCA 基因中已报道了 28 种不同的突变。

Shepard 等人在 33 名 MCC 缺陷患者中（2015）发现 15 名个体的 MCCC1 突变，18 名个体的 MCCC2 突变。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 3-@甲基巴豆酰辅酶A羧化酶 1 缺陷
MCCC1、MET325ARG

Gallardo 等人在 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶 1 缺乏症（MCC1D; 210200）患者中进行了研究（2001）鉴定出 MCCA 基因中的 974T-G 颠换，导致 met325 到 arg（M325R）错义突变。这种非保守取代导致生物素标记 MCC-α 的缺失，表明该突变影响蛋白质的稳定性或生物素化。

.0002 3-@甲基巴豆酰辅酶A羧化酶1缺陷
MCCC1，ARG385SER

Steen 等人报道了一名患有严重 MCC1 缺陷（MCC1D; 210200）的德国患者（1999），鲍姆加特纳等人（2001）鉴定出 MCCA 基因外显子 11 中的纯合 1155A-C 颠换，导致 arg385 到 Ser（R385S）取代。尽管突变蛋白在体外没有可检测到的 MCC 活性，但它以正常量存在。预计 R385S 突变位于用于碳酸氢盐结合的带正电荷的口袋中。在 132 个对照染色体样本中，1 个个体的 R385S 突变是杂合的。

加拉多等人（2001）还在一名 4 岁时诊断出的 3-甲基巴豆酰甘氨酸尿症患者中发现了 R385S 突变。功能表达研究表明突变蛋白具有正常的生物素标记；作者预测了没有不稳定的动力学缺陷。受影响的残留物在人类、植物和真菌中严格保守。

鲍姆加特纳等人（2004）在 2 名具有部分 MCC1 缺陷的无关婴儿中鉴定出杂合状态的 R385S 突变。MCC 体外活性分别为正常值的 26% 和 36%。将 R385S 突变等位基因共转染到野生型细胞中显示出显性失活效应。尽管两名患者均患有典型的 MCC 缺乏性有机酸尿症，但其中一名患者无症状，另一名患者从 3 周大时开始出现严重的神经系统表现。Baumgartner 等人在高剂量生物素治疗后表现出临床和生化方面的改善（2004）指出以前没有报道过。作者认为，这些病例中的生物素反应性是 R385S 等位基因特异性的。

.0003 3-@甲基巴豆酰辅酶A羧化酶1缺陷
MCCC1，ASP532HIS

Baumgartner 等人在一名患有严重 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶 1 缺乏症（MCC1D; 210200）的土耳其患者中（2001）在 MCCA 基因的外显子 13 中鉴定出纯合的 1594G-C 颠换，导致 asp532 到 his（D532H）的取代。核苷酸变化影响剪接，导致截短的蛋白质缺乏功能上重要的结构域。

.0004 3-@甲基巴豆酰辅酶A羧化酶1缺陷
MCCC1、LEU437PRO

Baumgartner 等人在一位患有严重 MCC1 缺乏症（MCC1D; 210200）的阿根廷患者中（2001）在 MCCA 基因的外显子 12 中发现了一个纯合的 1310T-C 转换，导致 leu437 到 pro（L437P）的取代。突变发生在保守残基中并产生无功能的酶。

.0005 3-@甲基巴豆酰辅酶A羧化酶1缺陷
MCCC1，SER535PHE

Holzinger 等人在新生儿筛查中发现一名患有 MCC1 缺陷（MCC1D；210200）的无症状婴儿（2001）鉴定了 MCCC1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 14 中的 1604C-T 转换，导致 ser535-to-phe（S535F）取代，以及 1-bp 缺失（2079delA），导致 val694 -to-ter 突变（V694X；609010.0006）。

.0006 3-@甲基巴豆酰辅酶A羧化酶1缺陷
MCCC1，VAL694TER

Holzinger 等人讨论了 MCCC1 基因中的 val694-to-ter（V694X）突变，该突变在 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶 1 缺陷（MCC1D；210200）患者的复合杂合状态下发现（2001），参见 609010.0005。

.0007 3-@甲基巴豆酰辅酶A羧化酶 1 缺陷
MCCC1、ILE460MET

Uematsu 等人在一名患有 MCC1 缺陷（MCC1D；210200）的 25 岁日本女性中进行了研究（2007）鉴定了 MCCC1 基因外显子 13 中的纯合 1380T-G 颠换，导致 ile460 到met（I460M）取代。该患者在 15 岁时被诊断出患有严重障碍，患有精神发育迟滞、脑瘫和癫痫（Murayama 等，1997）。