GRB2 相关结合蛋白 2；GAB2

KIAA0571

HGNC 批准的基因符号：GAB2

细胞遗传学定位：11q14.1 基因组坐标（GRCh38）：11:78,215,293-78,417,820（来自 NCBI）

▼ 说明

GAB2 基因编码转换因子分子，该分子是磷脂酰肌醇 3 激酶（PIK3；PIK3；参见 171833）响应高亲和力 IgE 受体的激活（参见 147140）（Gu et al., 2001）。

▼ 克隆与表达

Nishida et al.（1999）鉴定出GAB2是一种100-kD转换因子分子（pp100），与SHP2（176876）和PI3激酶相互作用以响应各种刺激。人类 GAB2 基因编码一个 676 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质具有 7 个氨基酸同源结构域、富含脯氨酸的序列以及磷酸化时与 SH2 结构域结合的酪氨酸残基。

Chao et al.（1999）鉴定出一个在N末端含有一个与GAB1（604439）和果蝇“daughter of Sevenless”（Dos）密切相关的人类转换因子分子。赵等人（1999）将该蛋白命名为GAB2。Northern blot分析表明，GAB2广泛表达，与GAB1相比具有重叠但独特的表达模式，在心脏、脑、胎盘、脾脏、卵巢、外周血白细胞和脊髓中检测到高水平的GAB2 mRNA 。

Nishida et al.（1999）和Zhao et al.（1999）鉴定出cDNA KIAA0571（Nagase et al., 1998）为GAB2。Nagase等人（1998）报道了GAB2与GAB1的高度同源性（氨基酸一致性为34.2%）。

▼ 基因功能

Nishida et al.（1999）表明GAB2的酪氨酸磷酸化是通过gp130（IL6ST；IL6ST；600694）、IL2R（147730）、IL3R（308385）、TPOR（159530）、SCFR（164920）和TCR（参见186880）。作者在体外证明 GAB1 和 GAB2 是 SHP2 的底物。

Chao et al.（1999）证明，酪氨酸磷酸化后，GAB2 与 SHP2 酪氨酸磷酸酶和 GRB2 转换因子蛋白（604330）发生物理相互作用。GAB2 对由显性活性 Ras（190020）突变体或在生长因子刺激下触发的 ELK1（311040）依赖性转录激活具有抑制作用，而 GAB1 在同一系统中略微增强 ELK1 活性。与 GAB1 和 GAB2 在介导 ELK1 诱导中的相互作用相反，这两种分子在致癌 Ras 或生长因子刺激诱导的细胞外信号调节激酶激活中具有相似的功能。赵等人（1999）得出结论，GAB1和GAB2在细胞质-核信号转导耦合中可能具有不同的作用。

Wada et al.（2005）确定GAB2在破骨细胞分化中发挥作用。GAB2 与 RANK（603499）的 C 端结构域相互作用，并通过包括 NFKB（参见 164011）、AKT（参见 AKT1；164730）、JNK（见MAPK8；601158）。

支架转换因子 GAB2 对应到 11q13.4-q13.5，这是人类乳腺癌中常见扩增的区域，并且在乳腺癌细胞系和原发性肿瘤中过度表达。Bentires-Alj et al.（2006）发现GAB2的过度表达会增加三维培养中MCF10A乳腺细胞的增殖。GAB2与抗凋亡癌基因共表达引起管腔充盈，而与NEU（也称为ERBB2和HER2；164870）导致了入侵表型。GAB2 的这些作用是由 SHP2-ERK 通路的过度激活介导的。此外，在小鼠中，Gab2 的过度表达会增强 Neu 诱发的乳腺癌发生，而 Gab2 的缺乏会改善 Neu 诱发的乳腺癌发生。最后，Bentires-Alj et al.（2006）发现GAB2在一些过表达GAB2的人类乳腺肿瘤中被扩增。他们的数据表明，GAB2 可能是人类乳腺癌 11q13 扩增子内的关键基因，并提出 GAB2 过度表达在乳腺癌发生中的作用。作者提出，针对 GAB2 或 GAB2 依赖性途径的药物可能有助于治疗过度表达 GAB2 或 HER2 或两者的乳腺肿瘤。

▼ 测绘

Nagase et al.（1998）利用放射杂交panel将GAB2基因定位到染色体11。Yamada等（2001）通过FISH将GAB2基因定位到人类染色体11q13.4-q13.5和小鼠染色体7E2。

▼ 分子遗传学

Reiman 等人（2007）利用全基因组 SNP 调查对 1,411 名晚发性阿尔茨海默病（AD；AD；AD）患者进行了检查。104300）和对照，包括644个APOE（107741）E4等位基因携带者和767个非携带者。作者发现 AD 与 GAB2 基因中的 6 个 SNP 之间存在显着关联，这些 SNP 是常见单倍型块的一部分。关联的最大显着性位于rs2373115，比值比为4.06（未校正p值为9 x 10（-11））。当存在 SNP 风险等位基因时，APOE4 等位基因携带者与非携带者相比，具有更高的疾病风险（比值比为 24.64）。神经病理学研究发现，GAB2 在 AD 患者的神经元中过度表达，并且在神经元、缠结神经元和营养不良的神经突中检测到该蛋白。

与 Reiman 等人（2007）的研究结果相反，Chapuis 等人（2008）和 Miyashita 等人（2009）均未能分别在白种人和日本人中检测到 rs2373115 与患 AD 风险之间的关联。Chapuis et al.（2008）研究了3个欧洲白种人群体，总计1,749例AD病例和1,406例对照，Miyashita et al.（2009）研究了1,656例日本病例和1,656例日本对照；他们认为GAB2充其量只是AD的一个次要疾病易感基因。

▼ 动物模型

Gu等人（2001）通过同源重组产生了Gab2缺陷小鼠。Gab2 -/- 小鼠存活且总体健康；然而，Gab2 -/- 肥大细胞对高亲和力IgE受体Fc-ε-RI（见147140）刺激的反应是有缺陷的。因此，Gab -/- 小鼠的过敏反应，例如被动皮肤和全身过敏反应明显受损。生化分析表明，Gab2 -/- 肥大细胞中依赖磷脂酰肌醇-3 羟激酶（PI3K）（Fc-ε-RI 信号传导的关键组成部分）的信号通路存在缺陷。Gu等人（2001）得出结论，GAB2是响应Fc-ε-RI激活的PI3K的主要激活剂，从而提供了Dos/Gab家族支架在体内调节PI3K通路的遗传证据。

Wada et al.（2005）发现Gab2 -/- 小鼠的骨髓细胞结构减少，并且观察到Gab2 -/- 小鼠的骨量显着增加。Wada 等人（2005）确定，Gab2 缺陷会导致破骨细胞分化缺陷导致骨吸收减少。