肌球蛋白结合蛋白 C，慢速型；MYBPC1
MYBPCS
HGNC 批准的基因符号：MYBPC1
细胞遗传学定位：12q23.2 基因组坐标（GRCh38）：12:101,594,971-101,695,841（来自 NCBI）
▼ 说明
MYBPC1 基因编码肌肉肌节中的辅助蛋白，有助于调节肌动球蛋白跨桥和稳定横纹肌中的粗肌丝。MYBPC1蛋白主要在慢骨骼肌纤维中表达（Shashi等人总结，2019）。
MYBPC 蛋白与 MYBPC1 一样，在肌肉功能中发挥结构和调节作用。这些蛋白质通过与肌球蛋白和肌动蛋白的头部区域（S2）的动态相互作用提供粗丝稳定性并调节收缩性（Ha et al., 2013 总结）。
▼ 克隆与表达
Weber等（1993）利用编码鸡MYBPC快速型亚型的cDNA克隆，筛选了人胎儿肌肉cDNA文库，并分离出编码全长人快速型MYBPC亚型（MYBPC2；160793）。他们还分离出了人类MYBPC（MYBPC1）的慢速型亚型，并对其进行了全测序。Northern印迹分析证明了这些基因的骨骼肌特异性表达。推导的 1,123 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 126.5 kD。
Gurnett等人（2010）报道MYBPC1蛋白含有3个纤连蛋白（见135600）III型结构域，散布着7个免疫球蛋白（见147200）结构域。
在小鼠组织中，Stavusis等人（2019）证明Mybpc1在骨骼肌中表达，但在大脑或脊髓中不表达。
▼ 测绘
Weber等（1993）通过对体细胞杂交的研究，将慢速型肌球蛋白结合蛋白C的基因定位到人类染色体12。Gurnett等（2010）指出，MYBPC1基因定位到染色体12q23.2 。
▼ 分子遗传学
远端关节弯曲，1B 型
Gurnett et al.（2010）绘制了一种远端关节弯曲1B型（DA1B；614335）到染色体 12 上 MYBPC1 映射的区域。在2个DA1家族的受影响成员中，他们在每个家族的基因中发现了不同的杂合突变（160794.0001-160794.0002）。含有野生型和 DA1 突变的绿色荧光蛋白（GFP）标记的 MYBPC1 构建体在小鼠骨骼肌中的表达揭示了强大的肌节定位。相比之下，当表达包含导致肥厚型心肌病的相应 MYBPC3（600958）氨基酸取代（R326Q、E334K）的非融合 GFP 和 MYBPC1 蛋白时，会出现更弥散的定位。这些发现表明，MYBPC1 是一种负责 DA1 的新基因，尽管其疾病机制可能与某些心脏 MYBPC3 突变导致肥厚型心肌病的机制不同。
致命性先天性挛缩综合症 4
通过全外显子组测序，对以色列南部 2 个不相关的贝都因家族患有致命性先天性挛缩综合征（LCCS4；614915），Markus et al.（2012）鉴定了MYBPC1基因（R318X；R318X；160794.0003）在两个家族中都与疾病分离，并且在 150 个不相关的贝都因对照中没有发现。
先天性肌病 16
3个家庭的4例先天性肌病16（CMYP16；618524），Shashi et al.（2019）鉴定了MYBPC1基因的杂合错义突变（L263R, 160794.0004和L259P, 160794.0005）。两种突变均发生在 M 基序中高度保守的残基处。这些变异是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；该突变在 3 名患者中从头发生，并在第四名患者中遗传。体外功能表达研究表明，与野生型相比，L263R 突变导致 M 基序与肌球蛋白的结合显着减少，这可能会损害肌肉收缩过程中肌动球蛋白跨桥的形成。肌动蛋白结合与野生型相似。相比之下，L259P 突变不影响 MYBPC1 肌球蛋白或肌动蛋白结合，但分子模型和动力学研究表明，L259P 突变影响某些结构域的螺旋性，并且突变蛋白在胰蛋白酶消化后比野生型更容易被切割。
Stavusis等人（2019）在来自2个多代家庭的7名患有CMYP16的患者中鉴定出MYBPC1基因的杂合错义突变（E248K，160794.0006和Y247H，160794.0007）。这些突变是通过外显子组测序或下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这两种突变都发生在 M 基序中，并且在体外显示与野生型相比会导致肌球蛋白结合增加。分子模型和动力学研究证实，结合活性的改变可能是由静电相互作用的变化引起的。Stavusis et al.（2019）提出，与肌球蛋白的异常结合可能会干扰正常的跨桥动力学，导致肌病表型。特别是，作者假设在所有患者中观察到的震颤起源于肌瘤和肌源性，可能是由于效应肌的异常同步或振荡造成的。
▼ 动物模型
Ha等人（2013）发现斑马鱼Mybpc1在所检测的所有胚胎阶段的浅表慢肌轴肌中都有表达。吗啡啉介导的斑马鱼胚胎中 Mybpc1 的敲除导致严重的身体弯曲、运动活动受损和孵化延迟。Mybpc1 突变体表现出心脏扩大、心脏形态异常和水肿以及心率低。它们的眼睛和头部发育也很差，在受精后7天前全部死亡。电子显微镜显示慢骨骼肌纤维中的肌节结构正常，但肌原纤维组织明显受损。Mybpc1 突变体中快肌肌节的组织正常。人类trp236突变为arg（W236R;）对应的Mybpc1突变体的表达 160794.0001）和tyr856到他的（Y856H; 160794.0002）在斑马鱼中产生了与 Mybpc1 敲低相似但不太严重的表型。然而，这些突变的影响是显性失活的，并且没有突变胚胎在受精后 10 天后存活。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 远端关节挛缩，1B 型
MYBPC1、TRP236ARG
患有1型远端关节弯曲症的5代家族（DA1B；614335），Gurnett et al.（2010）在MYBPC1基因中发现了一个杂合的706T-C转变，预计会导致trp236到arg（W236R）的取代。在未受影响的家庭成员或 400 名白人对照个体的染色体中未发现该突变。该突变发生在位于 2 个 N 端免疫球蛋白结构域之间的 MYBPC 独特基序内。
.0002 远端关节挛缩，1B 型
MYBPC1、TYR856HIS
患有1型远端关节弯曲症的3代家族（DA1B；614335），Gurnett et al.（2010）在 MYBPC1 基因中发现了一个杂合的 2566T-C 转换，预计会导致 tyr856 到 hiss（Y856H）的取代。在未受影响的家庭成员或 400 名白人对照个体的染色体中未发现该突变。该突变发生在 MYBPC1 C 末端附近高度保守的免疫球蛋白结构域。
.0003 致命性先天性挛缩综合症 4
MYBPC1、ARG318TER
来自以色列南部 2 个不相关的贝都因家庭的 3 名受影响个体患有致命性先天性挛缩综合征（LCCS4；614915），Markus 等人（2012）鉴定了 MYBPC1 基因外显子 12 中 952C-T 转变的纯合性，导致 arg318-to-ter（R318X） 取代，预计会导致缺乏纤连蛋白 III 型结构域的突变蛋白（F-III）和大部分 Ig 结构域，包括肌球蛋白（见 160790）LMM（MLMM）和肌联蛋白（188840）结合区（TBR）。该突变以杂合性形式存在于两组未受影响的父母和未受影响的同胞中，并且在 150 个不相关的贝都因人对照中未发现。
.0004 先天性肌病 16
MYBPC1、LEU263ARG
一名 9 岁白人女孩（患者 1）和一名患有先天性肌病 16（CMYP16；618524），Shashi et al.（2019）在MYBPC1基因中发现了一个杂合的c.788T-G颠换（c.788T-G, NM_002465.3），导致leu263到arg（L263R）高度替换N 端 M 基序中的保守残基。该突变发生在患者 1 和韩国父亲身上。该变异是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。体外功能表达研究表明，与野生型相比，L263R 突变导致 M 基序与肌球蛋白的结合显着减少，这可能会损害肌肉收缩过程中肌动球蛋白跨桥的形成。肌动蛋白结合与野生型相似。分子模型和动力学研究表明，与野生型相比，L263R 突变导致稳定性降低。
.0005 先天性肌病 16
MYBPC1、LEU259PRO
一名23个月大的白人男孩（患者2）患有先天性肌病16（CMYP16；618524），Shashi et al.（2019）在MYBPC1基因中鉴定出一个从头杂合的c.766T-C转换（c.766T-C, NM_002465.3），导致在N 末端 M 基序中高度保守的残基。该变异是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。体外功能表达研究表明，L259P 突变不影响 MYBPC1 肌球蛋白或肌动蛋白结合。分子模型和动态研究表明，L259P 突变影响某些结构域的螺旋性，并且突变蛋白在胰蛋白酶消化后比野生型更容易被切割。
.0006 先天性肌病 16
MYBPC1、GLU248LYS
拉脱维亚多代家庭中的 3 名患有先天性肌病 16（CMYP16；618524），Stavusis et al.（2019）在MYBPC1基因的外显子11中发现了一个杂合的c.742G-A转换（c.742G-A, NM_002465.3），导致glu248到lys（E248K）的取代在M-基序中。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在外显子组变异服务器、1000 基因组计划、ExAC 或 gnomAD 数据库或拉脱维亚内部对照数据库中均未发现该病毒。免疫印迹研究表明，与对照相比，E248K 突变导致肌球蛋白结合增加 3.5 倍；肌动蛋白结合有较小的增加。分子模型和动力学研究证实了结合活性的改变。
.0007 先天性肌病 16
MYBPC1、TYR247HIS
一个多代德国家庭的 4 名受影响成员患有先天性肌病 16（CMYP16；618524），Stavusis et al.（2019）在MYBPC1基因的外显子11中发现了一个杂合的c.739T-C转换（c.739T-C, NM_002465.3），导致tyr247到his（Y247H）的取代在M-基序中。该突变是通过基因组的下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。在 Exome Variant Server、1000 Genomes Project、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现它。免疫印迹研究表明，与对照相比，Y247H 突变导致肌球蛋白结合增加 2 倍；肌动蛋白结合有较小的增加。分子模型和动力学研究证实了结合活性的改变。
