烯酰辅酶A水合酶/3-羟酰辅酶A脱氢酶; EHHADH
L-双功能蛋白，过氧化物酶体；LBFP；LBP
HGNC 批准的基因符号：EHHADH
细胞遗传学定位：3q27.2 基因组坐标（GRCh38）：3:185,190,624-185,254,049（来自 NCBI）
▼ 说明
EHHADH基因编码一种参与脂肪酸过氧化物酶体氧化的酶，并在近端肾小管中表达（Klootwijk等人总结，2014）。
▼ 克隆与表达
Hoefler等人（1994）报道了烯酰辅酶A水合酶：3-羟酰辅酶A脱氢酶双功能酶的全长cDNA序列。cDNA 序列跨越 3,779 个核苷酸，开放阅读码组包含 2,169 个核苷酸。
Klootwijk et al.（2014）在人肾组织中发现近曲小管末端有强烈的EHHADH免疫染色。
▼ 基因功能
赵等人（2010）表明，赖氨酸乙酰化是催化人类肝脏中间代谢的酶的一种普遍修饰。事实上，在人体肝组织中，糖酵解、糖异生、三羧酸（TCA）循环、尿素循环、脂肪酸代谢和糖原代谢中的每一种酶都被发现被乙酰化。葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等代谢燃料的浓度影响代谢酶的乙酰化状态。乙酰化激活脂肪酸氧化中的EHHADH和TCA循环中的苹果酸脱氢酶（参见154200），抑制尿素循环中的精氨基琥珀酸裂合酶，并使糖异生中的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（261680）不稳定。赵等人（2010）得出结论，乙酰化在代谢调节中发挥着重要作用。
▼ 测绘
Hoefler等（1994）通过荧光原位杂交将EHHADH基因定位于染色体3q26.3-q28。
▼ 分子遗传学
患有常染色体显性遗传性范可尼肾管综合征-3（FRTS3；FRTS3；615605），最初由Tolaymat et al.（1992）报道，Klootwijk et al.（2014）鉴定出EHHADH基因杂合突变（E3K；607037.0001）。该突变是通过全基因组连锁分析发现的，随后对该区域的候选基因进行桑格测序。将突变转染到包括肾近端肾小管细胞系在内的多种细胞系中，结果表明突变蛋白定位于线粒体以及过氧化物酶体，而野生型 EHHADH 仅定位于过氧化物酶体。转染的肾小管细胞显示出液体跨上皮运输的缺陷，无法在汇合的单层中维持充满液体的圆顶，以及葡萄糖替代物的管腔到基底外侧的运输缺陷。这些变化与线粒体呼吸缺陷和 ATP 生成受损有关。突变体EHHADH与线粒体HADHA（600890）和HADHB（143450）发生免疫共沉淀，可能损害线粒体功能。这些发现，加上 Ehhadh 缺失小鼠没有肾或线粒体功能障碍，与突变型 EHHADH 蛋白的显性负性毒性作用一致，而不是单倍体不足。患者在儿童早期出现代谢性酸中毒、糖尿、磷酸尿、氨基酸尿和蛋白尿，但没有发展为肾功能衰竭。一些患者出现佝偻病和生长不良。Klootwijk et al.（2014）指出，近端肾小管细胞使用脂肪酸氧化作为主要能量来源，并且肾小管重吸收需要适当的线粒体功能。
▼ 历史
许多被认为患有 L-双功能蛋白缺乏症的患者后来被发现患有 D-双功能蛋白缺乏症；见261515。
▼ 动物模型
Qi et al.（1999）产生了Lpb缺失小鼠。突变小鼠具有存活能力和生育能力，并且没有表现出可检测到的总体表型缺陷。唯一的缺陷是在用过氧化物酶体增殖剂攻击时过氧化物酶体增殖反应减弱。脂质代谢没有明显变化表明Lpb缺失小鼠的经典系统中产生的烯酰辅酶A被Dbp（HSD17B4；601860）。
Klootwijk et al.（2014）发现Ehhadh缺失小鼠没有出现氨基酸尿、糖尿或磷酸尿，表明肾功能正常。突变小鼠也没有线粒体功能障碍的证据。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 范可尼肾管综合症3（1家）
EHHADH、GLU3LYS
患有常染色体显性遗传性范可尼肾管综合征-3（FRTS3；FRTS3；615605）最初由 Tolaymat 等人（1992）报道，Klootwijk 等人（2014）在 EHHADH 基因的外显子 1 中发现杂合 c.7G-A 转换，导致 glu3-to-lys（E3K）取代高度保守的残基。该取代预测了 N 端线粒体靶向基序的产生。该突变是通过全基因组连锁分析发现的，随后对该区域的候选基因进行桑格测序。该突变与该家族中的疾病分离，并且不存在于 dbSNP（build 137）或 1000 基因组计划数据库中，或在 200 个对照等位基因中。将突变转染到包括肾近端肾小管细胞系在内的多种细胞系中，结果表明突变蛋白定位于线粒体以及过氧化物酶体，而野生型 EHHADH 仅定位于过氧化物酶体。具有突变的细胞的电子显微镜显示没有线粒体形态异常。然而，转染的肾小管细胞在液体跨上皮运输方面表现出缺陷，无法在汇合的单层中维持充满液体的圆顶。转染的细胞还表现出葡萄糖替代物的管腔至基底外侧运输的缺陷。这些变化与线粒体呼吸缺陷和 ATP 生成受损有关。突变体EHHADH与线粒体HADHA（600890）和HADHB（143450）发生免疫共沉淀，可能损害线粒体功能。这些发现，加上 Ehhadh 缺失小鼠没有肾或线粒体功能障碍，与突变型 EHHADH 蛋白的显性负性毒性作用一致，而不是单倍体不足。
