组氨酸三联体核苷酸结合蛋白 1; HINT1

HINT
蛋白激酶 C 抑制剂 1；PRKCNH1
蛋白激酶 C 相互作用蛋白 1；PKCI1

HGNC 批准的基因符号：HINT1

细胞遗传学定位：5q23.3 基因组坐标（GRCh38）：5:131,159,027-131,165,256（来自 NCBI）

▼ 说明

HINT1 基因编码普遍表达的同型二聚体嘌呤磷酸酰胺酶。此外，HINT1 被认为是一种肿瘤抑制因子，参与多种细胞凋亡途径（Zimon 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

蛋白激酶C（PKC；参见 176960）最初命名为 PKCI1 的抑制蛋白最初由 Pearson 等人（1990）从牛脑中纯化为二聚体锌结合热稳定蛋白。他们表明 PKCI1 是 PKC 的有效抑制剂。此后，从其他生物体中鉴定出具有保守锌结合结构域的类似蛋白质，包括人类、水稻、玉米和猪鼻支原体（Robinson 和 Aitken 综述，1994）。

Lima et al.（1996）使用从酵母2-杂交系统中鉴定的PKCI1和PKC-β（176970）调节域之间的相互作用获得的部分序列克隆了编码人PKCI1的641-bp cDNA。作者评论说，该蛋白质是 HIT 蛋白质家族的成员；术语HIT是指该家族中C末端附近的组氨酸三联体（即人PKCI1序列中的his110、his112和his114）。他们指出，FHIT（601153）是一种假定的抑癌基因，是 PKCI1 同源基因。

PRKCNH1 是在多个物种中发现的小蛋白家族的成员，在 14-3-3 蛋白存在的情况下抑制 PKC 活性（参见 113508）。Brzoska et al.（1996）分离出编码牛蛋白（Pearson et al., 1990）的123个氨基酸同源物的人类cDNA，与该蛋白有95%的同一性。Brzoska et al.（1996）使用该蛋白抗体的免疫荧光表明，重组蛋白定位于细胞骨架结构，并且在转染细胞的细胞核中大部分不存在。

Zimon et al.（2012）发现Hint1在小鼠坐骨神经中高表达。

▼ 测绘

Brzoska等（1996）通过荧光原位杂交将PRKCNH1基因定位到染色体5q31.2。

Gross（2017）根据HINT1序列（GenBank BC001287）与基因组序列（GRCh38）的比对，将HINT1基因定位到染色体5q23.3。

▼ 基因功能

Lima et al.（1996）指出，在酵母2-杂交系统中，PKCI1蛋白与PKC-β的调节域相互作用。在同一系统中，PKCI1还与共济失调毛细血管扩张症D组蛋白相互作用，该蛋白在共济失调毛细血管扩张症中发生突变（208900）。

Brenner（2002）指出，兔Hint1水解腺苷5-素-单磷酰胺连接的化合物，并且这种活性取决于his112。

▼ 生化特征

Lima等人（1996）通过X射线晶体学解析了PKCI1的高分辨率3维结构。

▼ 分子遗传学

Zimon et al.（2012）在来自 33 个患有常染色体隐性神经性肌强直和轴突神经病（NMAN；NMAN；137200）。所有突变均处于纯合或复合杂合状态。最常见的突变R37P（601314.0001）在几个对照人群的杂合状态下被鉴定为多态性，但在对照人群的纯合状态下从未发生过。所有突变都位于二聚体界面附近，靠近酶的催化核心，并且 Hint1 缺陷酵母中的互补研究表明，突变蛋白的酶活性可以忽略不计，与功能丧失一致。该表型的特征是周围轴突神经病在第一个或第二个十年发病，主要影响运动神经而不是感觉神经。受影响的个体还出现手部动作性肌强直和/或针肌电图显示神经肌强直放电。杂合突变携带者不受影响。

Kontogeorgiou等人（2021）在42名患有常染色体隐性遗传或散发性轴突遗传性神经病的Greek指数患者中鉴定出4名患有常染色体隐性神经性肌强直和轴突神经病的患者具有HINT1基因双等位基因突变。这些病例占所有常染色体隐性遗传或散发性轴突遗传性神经病病例的 9.5%，占神经性肌强直病例的 44%。所有病例均具有共同R37P突变（601314.0001），2例为纯合性突变，2例为C84R突变（601314.0002）复合杂合性。携带HINT1突变的患者均在8至15岁之间出现早期症状并存在神经性肌强直。

▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：

.0001 神经肌强直和轴突神经病，常染色体隐性遗传

提示1，ARG37PRO

2 名比利时同胞患有常染色体隐性神经性肌强直和轴突神经病（NMAN；137200），Zimon et al.（2012）鉴定了 HINT1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 1 中的 110G-C 颠换，导致非保守残基处的 arg37-to-pro（R37P）取代，以及 250T外显子3中的-C转变，产生cys84-to-arg（C84R; 601314.0002）在靠近二聚体界面的相对保守的残基处进行取代，这对酶活性很重要。通过连锁分析和全基因组测序发现突变；在 270 名比利时对照者中没有发现这两种突变。在 885 附加控件中未发现 C84R。在一项孤立研究中，对患有类似疾病的奥地利近亲家庭进行连锁分析和外显子组测序，确定了 3 名受影响同胞的 R37P 突变纯合性。随后在更大的队列中对该基因进行分析，确定了另外 21 个 R37P 突变纯合子家族。110G-C 变化已被报道为多态性（rs149782619），并且在 200 名塞尔维亚对照个体中有 3 名是杂合的。在大型外显子组数据库的 7,019 个欧洲对照等位基因中的 1 个和 3,737 个非裔美国人对照等位基因中的 1 个中也发现了该基因。单倍型分析表明 R37P 和 C84R 均具有奠基者效应。该表型的特征是周围轴突神经病在第一个或第二个十年发病，主要影响运动神经而不是感觉神经。受影响的个体还出现手部动作性肌强直和/或针肌电图显示神经肌强直放电。杂合突变携带者不受影响。酵母中的互补研究表明，R37P 突变体酶没有残留酶活性，而 C84R 突变体则具有一些残留酶活性。具有 R37P 和/或 C84R 突变的患者淋巴母细胞显示正常的 HINT1 mRNA 水平，但 HINT1 蛋白表达可忽略不计，表明术后降解。因此，致病机制是功能丧失。Zimon et al.（2012）评论说，由于R37P被预测为良性变异并且在对照中发现，因此它可能在数据过滤过程中被丢弃。然而，功能数据支持该变异在纯合状态下的致病性。

Kontogeorgiou等人（2021）鉴定出4名希腊NMAN患者具有R37P突变，其中2名纯合性（患者2和3）和2名复合杂合性（患者1和4）具有C84R突变（601314.0002）。

.0002 神经肌强直和轴突神经病，常染色体隐性遗传

提示1，CYS84ARG

用于讨论 HINT1 基因外显子 3 中的 250T-C 转换，导致 cys84-to-arg（C84R; 601314.0002），在 2 名患有神经性肌强直和轴突神经病的比利时同胞中发现复合杂合状态（NMAN；137200），Zimon 等人（2012），参见 601314.0001。

Kontogeorgiou 等人（2021）对 2 名希腊 NMAN 患者复合杂合状态下发现的 HINT1 基因 C84R 突变的讨论（2021），参见 601314.0001。

.0003 神经肌强直和轴突神经病，常染色体隐性遗传

提示1，GLY89VAL

2个不相关家族的受影响成员患有常染色体隐性神经性肌强直和轴突神经病（NMAN；137200），Zimon et al.（2012）鉴定了HINT1基因中2个突变的复合杂合性：外显子3中的266G-T颠换，导致高度保守残基处的gly89-to-val（G89V）取代，以及R67P （601314.0001）。在 600 个奥地利对照染色体中的 1 个中发现了 G89V 突变。

.0004 神经肌强直和轴突神经病，常染色体隐性遗传

提示1，HIS112ASN

3例常染色体隐性神经性肌强直和轴突神经病患者（NMAN；Zimon et al.（2012）在HINT1基因的外显子3中发现了纯合的334C-A颠换（137200），导致酶活性位点高度保守的残基发生his112到asn（H112N）的取代。另一个患有该疾病的家庭中的两名患者为 H112N 和 R67P（601314.0001）复合杂合子。单倍型分析表明这两种突变都有创始人效应。H112N 突变在 7,019 个欧洲美洲对照等位基因中的 1 个中被发现。残基 H112 负责对底物进行亲核攻击并形成 HINT1-AMP 中间体。酵母互补研究表明，H112N 突变酶没有残留活性，尽管突变蛋白以正常水平表达。

.0005 神经肌强直和轴突神经病，常染色体隐性遗传

提示1，HIS51ARG

患有常染色体隐性神经性肌强直和轴突神经病（NMAN；137200），Zimon 等人（2012）鉴定了 HINT1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 2 中的 152A-G 转换，导致活性蛋白中高度保守的残基处发生 his51-to-arg（H51R）取代酶位点，C84R（601314.0002）。尽管 H51R mRNA 水平正常，但在患者淋巴母细胞中未检测到突变蛋白，表明术后降解和功能丧失。在 270 名比利时对照个体中未发现 H51R。

.0006 神经肌强直和轴突神经病，常染色体隐性遗传

提示1，GLN62TER

2 名中国同胞患有常染色体隐性神经性肌强直和轴突神经病（NMAN；137200），Zimon 等人（2012）鉴定了 HINT1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 2 中的 182C-T 转换，导致 gln62-to-ter（Q62X）取代，以及外显子 2 中的 278G-A 转换。外显子3，产生gly93-to-asp（G93D；601314.0007）靠近含有酶催化核心的二聚体界面的取代。该家族最初由 Hahn 等人（1991）报道。在 270 名比利时对照个体中未发现 Q62X，在 885 名对照个体中未发现 G93D。

.0007 神经肌强直和轴突神经病，常染色体隐性遗传

提示1，GLY93ASP

讨论HINT1基因外显子3中的278G-A转换，导致gly93-to-asp（G93D）取代，该取代在2名患有常染色体隐性神经性肌强直和轴突神经病（NMAN）的中国同胞中以复合杂合状态发现；137200），Zimon 等人（2012），参见 601314.0006。