脂多糖结合蛋白; LBP

LPS结合蛋白

HGNC 批准的基因符号：LBP

细胞遗传学定位：20q11.23 基因组坐标（GRCh38）：20:38,346,482-38,377,013（来自 NCBI）

▼ 说明

脂多糖结合蛋白是革兰氏阴性细菌感染期间产生的急性相反应物。高等真核生物已经进化出多种机制来防止此类感染。革兰氏阴性菌表达脂多糖（LPS；内毒素）存在于其外细胞壁上，哺乳动物对血清中 LPS 的存在迅速做出反应。LBP与另一种急性时相反应物杀菌性通透性增加蛋白（BPI；109195），以高亲和力结合LPS。LBP 在感染急性期在肝脏中产生，被认为是 LPS 的载体，有助于控制 LPS 依赖性单核细胞反应。有关脂多糖结合蛋白/脂多糖复合物受体的信息，请参见 CD14（158120）。

▼ 克隆与表达

Schumann等人（1990）通过用源自兔LBP蛋白序列的寡核苷酸筛选人肝脏cDNA文库，孤立出编码LBP的cDNA。预测的人类 LBP 蛋白由 25 个氨基酸的信号序列组成，后跟一个包含 4 个半胱氨酸残基和 5 个潜在糖基化位点的 452 个氨基酸的成熟蛋白。人LBP与兔LBP的氨基酸一致性为69%，与人BPI的氨基酸一致性为44%，与人CETP（118470）的氨基酸一致性为23%。Schumann等人（1990）在兔子中发现LBP作为血浆中LPS的载体蛋白发挥作用并控制LPS依赖性单核细胞反应。

▼ 基因结构

Hubacek et al.（1997）发现LBP基因跨越大约28.5 kb的DNA并包含14个外显子。对构成功能相关蛋白家族的LBP、BPI、PLTP（172425）和CETP的基因组结构进行比较，发现外显子/内含子连接和外显子大小具有显着的保守性。

▼ 基因功能

LPS 与 LBP 和 CD14 相互作用，将 LPS 呈递给 TLR4（603030），TLR4 通过 NF-kappa-B（见 164011）和 MAPK 信号激活炎症基因表达。Bochkov et al.（2002）证明，氧化磷脂通过阻断LPS诱导的炎症基因上调，但不抑制TNF-α（191160）诱导或白介素-1-β（147720）诱导的NF-κ-B介导的炎症基因上调。 LPS 与 LBP 和 CD14 的相互作用。此外，在注射 LPS 的小鼠中，氧化磷脂抑制炎症并保护小鼠免受致命的内毒素休克。因此，在严重的革兰氏阴性细菌感染中，内源性形成的氧化磷脂可能起到钝化先天免疫反应的负反馈作用。此外，Bochkov等人（2002）鉴定了能够抑制内毒素（例如LPS）作用的化学结构，可用于开发治疗脓毒症的新药。

Weber等（2003）发现肺炎球菌性脑膜炎患者的脑脊液中存在LBP。将活的肺炎球菌或肺炎球菌细胞壁（PCW）注射到Lbp+/-小鼠的椎管内会导致白细胞大量涌入并引发严重的脑膜炎。相比之下，注射到 Lbp -/- 小鼠中没有产生脑膜炎症。Lbp 增强了啮齿动物细胞系中 PCW 诱导的信号传导和 Tnf 释放，并且 Lbp 与 PCW 多聚体结合，与 PCW 的磷酸胆碱和磷壁酸成分无关。使用人类 LBP 的实验表明 PCW 的结合位点可能与 LPS 的结合位点重叠。Weber et al.（2003）得出结论，LBP也与革兰氏阳性菌感染有关。

▼ 生化特征

晶体结构

Eckert et al.（2013）报道了小鼠Lbp的晶体结构，分辨率为2.9埃。Lbp 和相关的杀菌/通透性增加蛋白（BPI；BPI；109195），Lbp C端结构域包含带负电荷的凹槽和疏水性“苯丙氨酸核心”。

▼ 分子遗传学

Eckert et al.（2013）在LBP基因苯丙氨酸核心附近发现了一个单核苷酸多态性（SNP），该位点可能产生蛋白酶切割位点并可能影响炎症反应（rs2232613；151990.0001）。

▼ 测绘

除了LBP和BPI蛋白之间的功能关系和广泛的结构相似性之外，通过对人/小鼠体细胞杂交体进行Southern印迹分析以及通过原位杂交定位到基因组的相同区域，还发现了LBP和BPI基因。：20q11.23-q.12（Gray et al., 1993）。

▼ 动物模型

Jack等人（1997）利用LBP缺陷小鼠进行基因敲除实验，研究了LBP在体内的功能。令他们惊讶的是，他们发现 LBP 并不是体内清除循环中 LPS 所必需的，但对于少量 LPS 或革兰氏阴性菌快速诱导炎症反应以及腹膜内沙门氏菌的存活至关重要。感染。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 意义不明的变体

LBP、PRO333LEU

该变体被归类为意义不明的变体，因为其对细菌刺激后细胞因子诱导的贡献尚未得到证实。

Eckert et al.（2013）发现了一个常见的人类LBP SNP，rs2232613（等位基因频率0.08），影响C端苯丙氨酸核心并可能产生蛋白酶切割位点。SNP rs2232613 代表 LBP 核苷酸 998 处的 C 到 T 转变，导致 pro333 到 leu（P333L）氨基酸取代。P333L 突变发生在高度保守的氨基酸处，从脯氨酸到亮氨酸的变化导致产生蛋白酶胰凝乳蛋白酶（参见 118890）、胃蛋白酶（参见 169700）和蛋白酶 K 的潜在切割位点。使用 ELISA，Eckert et al.（2013）表明突变蛋白在体外对LPS和脂肽的结合能力降低。Eckert 等人（2013）使用商业 ELISA 分析方法对 3,000 多名德国儿童的 LBP 血清浓度进行了分析，并检测到几个血清浓度明显较低的个体。这些孩子的 rs2232613 多态性是纯合的。在一项针对 3,061 名德国儿童的横断面人群研究中（Schedel 等，2008），鉴定出多态性 T 等位基因的 14 个纯合子和 454 个杂合子，等位基因频率为 0.08。虽然鉴定出 0.46% 的纯合子儿童，但在接受测试的 627 名健康成年人中没有发现纯合子个体。Eckert等人（2013）发现P333L载体的血清中含有裂解的LBP，功能模型表明P333L LBP在体外不结合脂多糖（LPS）或诱导细胞因子。此外，具有 P333L 突变的个体在实验性 LPS 应用后血清中细胞因子浓度较低。Eckert等（2013）对157例革兰阴性菌引起的呼吸机相关性肺炎患者进行基因分型，发现rs2232613 T等位基因有10个杂合子和2个纯合子，等位基因频率为0.07。与野生型个体相比（18.4 +/- 4.9 pg/ml，p = 0.014），杂合子的细胞因子浓度显着降低（6.2 +/- 1.76 pg/ml）。纯合子的TNF（191160）浓度最低（3.93 +/- 1.76 pg/ml）。Eckert et al.（2013）还分析了 424 名长期接受重症监护的患者。他们鉴定出 57 个杂合子和 4 个纯合子，等位基因频率为 0.08。所有 4 名纯合子均出现感染性并发症，其中 3 名出现败血症。然而，这些数字太小，无法进行统计分析。在杂合子个体中，没有检测到对传染病的易感性发生变化。Eckert等人（2013）得出的结论是，他们的回顾性临床分析表明，携带这种突变的个体有患致命败血症和肺炎的风险，尽管这些结果必须在更大规模的试验中得到证实。这种突变在体内的确切作用尚无法完全阐明，因为 LBP 也可能在影响总体临床结果的炎症性疾病中发挥作用。