TECTONIN β-螺旋桨重复含有蛋白 2；TECPR2
KIAA0329
HGNC 批准的基因符号：TECPR2
细胞遗传学定位：14q32.31 基因组坐标（GRCh38）：14:102,362,941-102,502,477（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Nagase 等人（1997）通过对从尺寸分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，克隆了 TECPR2，并将其命名为 KIAA0329。推导的 1,411 个氨基酸的蛋白质与构巢曲霉 SepB（一种参与细胞分裂的蛋白质）具有显着的相似性。RT-PCR 分析检测到肾脏中 TECPR2 表达最高，其次是卵巢和睾丸。SDS-PAGE 检测到体外翻译的 TECPR2 的表观分子量高于 100 kD。
▼ 测绘
Nagase等人（1997）通过辐射杂交分析将TECPR2基因定位到染色体14。
Hartz（2012）根据TECPR2序列（GenBank AB002327）与基因组序列（GRCh37）的比对，将TECPR2基因定位到染色体14q32.31。
▼ 分子遗传学
在 3 个犹太布哈拉家庭的受影响成员中，患有遗传性感觉和自主神经病 IX 型并伴有发育迟缓（HSAN9; Oz-Levi et al.（2012）最初诊断为常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫-49（SPG49），在 TECPR2 基因（c.3416delT；615031）中发现了纯合移码突变（c.3416delT；615000.0001）。该突变是通过外显子组测序发现的，并与每个家族的疾病一起分离。该表型的特点是运动发育迟缓、痉挛性截瘫、胃食管反流和反复呼吸暂停发作。这些患者还存在智力发育受损和轻度畸形特征。受影响个体的皮肤成纤维细胞表现出自噬细胞蛋白 SQSTM1（601530）和 MAP1LC3B（609604）表达受损，以应对各种本应增加这些蛋白水平的条件。研究结果表明，TECPR2 突变会导致细胞内自噬途径受损，从而减弱目标蛋白向溶酶体的传递。
Heimer等人（2016）在3名无血缘关系的阿什肯纳兹或阿什肯纳兹/土耳其血统HSAN9患者中发现了TECPR2基因的纯合或复合杂合突变（615000.0001-615000.0003）。通过全外显子组或桑格测序鉴定出的突变在每个家族中随疾病而分离。
Patwari等人（2020）在一名患有HSAN9的5岁女孩中鉴定出TECPR2基因的复合杂合突变（615000.0004；615000.0005）。
Covone et al.（2016）在一名患有HSAN9的16岁意大利女孩中鉴定出了TECPR2基因中2个错义突变的复合杂合性（NM_014844.3）：c.898G-A（G300R）和c.2708C-T （T903M）。这些突变通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。该患者的 SPG7 基因（602783）也存在突变，该基因也存在于她未受影响的父亲身上。未进行功能研究。
Neuser et al.（2021）在通过 Gene Matcher 或个人交流招募的 15 个分离 HSAN9 家族的 17 名患者中，鉴定出 TECPR2 基因纯合或复合杂合突变（参见例如 615000.0001；615000.0002；615000.0006-615000.0007）。这些突变是通过全外显子组测序、基因组测试或靶向桑格测序来鉴定的。
▼ 动物模型
Tamim-Yecheskel et al.（2021）使用CRISPR编辑生成Tecpr2基因敲除小鼠。小鼠胚胎成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 Tepcr2 蛋白不表达。基因敲除小鼠表现出感觉和步态缺陷，包括运动协调异常和对热刺激过敏。4 至 5 个月大的基因敲除小鼠的脑部 MRI 显示信号异常，表明多个大脑区域存在炎症和变性，以及运动和感觉束的灰质和白质异常。对基因敲除小鼠神经元组织的研究表明，神经丝总体减少，神经轴突营养不良，延髓轴突肿胀。在9月龄基因敲除小鼠的脑干切片中，可见自噬体，自噬体的免疫印迹分析显示MAP1LC3B（609604）和SQSTM1（601530）富集，但溶酶体标记物LAMP2（309060）没有富集。Tamim-Yecheskel et al.（2021）得出的结论是，这些发现表明 Tecpr2 在自噬和自噬体消耗中发挥作用。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 遗传性感觉和自主神经病，IX 型，发育迟缓
TECPR2，1-BP DEL，3416T
在 3 个犹太布哈拉家庭的受影响成员中，患有遗传性感觉和自主神经病 IX 型并伴有发育迟缓（HSAN9; Oz-Levi等人（2012）最初被诊断患有常染色体隐性痉挛性截瘫-49（SPG49），Oz-Levi等人（615031）在TECPR2基因的外显子16中发现了纯合的1-bp缺失（c.3416delT），导致移码和提前终止（Leu1139ArgfsTer75）。该突变是通过外显子组测序发现的，并与每个家族的疾病一起分离。该突变在 2,007 个非布哈拉对照群体中不存在，但在 300 个犹太布哈拉对照细胞中的 4 个中发现，在该种族群体中等位基因频率为 0.013。体外细胞表达测定表明突变蛋白被蛋白酶体降解。
在一名 HSAN9 患者（患者 3）中，Heimer 等人（2016）鉴定出 TECPR2 基因中 2 个突变的复合杂合性：c.3416delT（c.3416delT，NM_001172631）和 1-bp 缺失（c.1319delT；615000.0002）位于外显子8，预计会导致移码和提前终止（Leu440ArgfsTer19）。通过TECPR2基因的桑格测序鉴定出突变，父母双方均被证明是突变携带者。
Neuser 等人（2021）在 2 名 HSAN9 患者中鉴定出 TECPR2 基因中 c.3416delT 突变的纯合性。他们指出，在 gnomAD 数据库中，c.3416delT 变体的次等位基因频率仅在杂合状态下为 2/247,472。
.0002 遗传性感觉和自主神经病，IX 型，发育迟缓
TECPR2，1-BP DEL，1319T
一名德系犹太人患者（患者 2）患有遗传性感觉和自主神经病 IX 型并伴有发育迟缓（HSAN9；615031），Heimer et al.（2016）鉴定出 TECPR2 基因外显子 8 中 1 bp 缺失（c.1319delT, NM_001172631）的纯合性，预计会导致移码和提前终止（Leu440ArgfsTer19）。NHLBI 外显子组测序项目和 dbSNP（build 38）数据库或包含 240 个外显子组的内部数据库中不存在该突变；在 Hadassah 内部数据库中的 900 个外显子组中的 3 个和 Ashkenazi 外显子组项目中的 2,000 个外显子组中的 9 个中，它被鉴定为杂合状态。在另一名德系犹太人患者（患者1）中，Heimer et al.（2016）鉴定出c.1319delT处于复合杂合状态，外显子3有c.566C-T转变，导致thr189-to-ile（T189I；615000.0003）替代。在具有德系和土耳其血统的患者 3 中，发现 c.1319delT 处于复合杂合状态，并具有先前确定的 c.3416delT 突变（615000.0001）。在所有 3 个家族中，突变均随表型而分离。
Neuser 等人（2021）在 5 名 HSAN9 患者中鉴定出 TECPR2 基因中的 c.1319del 创始人突变，其中 4 例为纯合性，1 例为复合杂合性。他们指出，c.1319del 变体的次要等位基因频率为gnomAD 数据库中的 37/275,698 仅处于杂合状态。
.0003 遗传性感觉和自主神经病，IX 型，发育迟缓
TECPR2、THR189ILE
讨论 TECPR2 基因外显子 3 中的 c.566C-T 转变（c.566C-T, NM_001172631），导致 thr189-to-ile（T189I）取代，该突变在患者的复合杂合状态中发现患有遗传性感觉和自主神经病 IX 型并伴有发育迟缓（HSAN9; 615031），Heimer 等人（2016），参见 615000.0002。
.0004 遗传性感觉和自主神经病，IX 型，发育迟缓
TECPR2，1-BP DEL，774A
遗传性感觉和自主神经 IX 型发育迟缓患者（HSAN9; 615031），Patwari et al.（2020）鉴定了 TECPR2 基因中的复合杂合突变：预计会导致移码和提前终止的 1 bp 缺失（c.774delA）和 5 bp 缺失（c.774delA）和 5 bp 缺失（c.615031） .1028_1032delAAGGA；615000.0005），预计会导致移码和提前终止（Lys343ArgfsTer2）。通过全外显子组测序鉴定了突变。未进行功能研究。
.0005 遗传性感觉和自主神经病，IX 型，发育迟缓
TECPR2、5-BP DEL、1028AAGGA
讨论 TECPR2 基因中的 5-bp 缺失（c.1028_1032delAAGGA），预计会导致移码和提前终止（Lys343ArgfsTer2），该缺失在遗传性感觉和自主神经 IX 型发育障碍患者的复合杂合状态中被发现。延迟（HSAN9; Patwari 等人（2020 年），参见 615031），参见 615000.0004。
.0006 遗传性感觉和自主神经病，IX 型，发育迟缓
TECPR2、TRP1368TER
2 名巴基斯坦同胞（患者 14 和 15），近亲父母所生，患有遗传性感觉和自主神经 IX 型发育迟缓（HSAN9；615031），Neuser et al.（2021）鉴定了TECPR2基因外显子20中c.4103G-A转换（c.4103G-A, NM_014844.4）的纯合性，导致trp1368-to-ter（W1368X）代换。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。未进行功能研究。
.0007 遗传性感觉和自主神经病，IX 型，发育迟缓
TECPR2、ASP1000TYR
2 名沙特阿拉伯同胞（患者 7 和 8），近亲所生，遗传性感觉和自主神经 IX 型，发育迟缓（HSAN9; 615031），Neuser et al.（2021）鉴定了 TECPR2 基因中 c.2998G-T 颠换（c.2998G-T, NM_014844.4）的纯合性，导致 asp1000-to-tyr（D1000Y）取代C 末端的保守残基。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。未进行功能研究。
