染色体 Xp11.22 重复综合征

精神发育迟滞，X染色体连锁17；MRX17
精神发育迟滞，X染色体连锁31；MRX31

细胞遗传学定位：Xp11.22 基因组坐标（GRCh38）：X:50,100,001-54,800,000

有证据表明它代表染色体 Xp11.22（chrX:53.0-54.3 Mb）区域内的连续基因综合征，涉及 HSD17B10（300256）和 HUWE1（300697）基因。HUWE1 剂量的增加被认为是造成该表型的原因（Froyen et al., 2012）。

HSD17B10 和 HUWE1 基因的点突变已被发现分别导致智力发育受损的综合征形式 MRXS10（参见 300438）和 MRXST（309590）。

▼ 临床特征

Gedeon等（1994）报道了一个家族，其中3代有6名男性患有中度智力低下，语言发育缓慢，以X染色体连锁模式遗传。没有发现明显的常见畸形特征。

Donnelly 等人（1996）报道了一个 4 代家庭，其中有多位男性患有整体性发育迟缓，这种发育迟缓在 2 至 4 岁之间变得明显。遗传是X染色体连锁。受影响的男性有中度智力低下，没有其他明显的异常。

Froyen et al.（2008）报道了4个X染色体连锁智力低下的家系。其中 1 个家庭的受影响个体为芬兰裔，有中度智力低下、言语困难、构音障碍和轻度面部畸形。其他家庭中受影响的个体表现出轻度至中度智力障碍，伴有言语迟缓和多动。一名患者患有中度大睾丸发育。

▼ 测绘

Gedeon等（1994）通过对X染色体连锁智力低下家系的连锁分析，发现其与染色体Xq11-q12上的AR（313700）位点存在连锁关系（最大lod得分为2.40）。Gedeon et al.（1994）将基因座命名为MRX17。

Donnelly等（1996）通过对X染色体连锁智力低下家系的连锁分析，在Xp11.23（DXS1126）和Xq13.3（DXS1124）之间12-cM的着丝粒周围区域内鉴定出一个基因座，称为MRX31。AR 基因座的最高 lod 得分为 3.44。

▼ 细胞遗传学

Froyen等（2008）利用X染色体特异性阵列比较基因组杂交（array CGH），在来自6个非综合征性X染色体连锁智力低下的不相关家系的受影响个体中发现了染色体Xp11.22的重叠微重复，其中包括2个家系报告的2个家系。 Gedeon 等人（1994）和 Donnelly 等人（1996）。随后的 PCR 分析显示，重复区域的大小从 0.4 Mb 到 0.8 Mb 不等，有一个共同的最小重叠区域，其中包含 2 个候选基因：HSD17B10 和 HUWE1，这两个基因在受影响个体的血细胞中均表现出 2 至 5 倍的过度表达。

Froyen et al.（2012）报道了另外 6 个家族，其具有与 Xp11.22 重复相关的非综合征型 X染色体连锁智力低下。所有患者都有轻度至中度智力障碍，但有些患者能够上学。大多数患者有一些额外的可变特征，但这些特征不够一致，无法形成可辨别的模式。这些不同的特征包括面部畸形、泌尿生殖系统异常、胃食管反流和步态异常。有些人有脑电图异常，有些人有行为问题。所有女性携带者表型均正常。其中一个家庭此前曾被 Madrigal 等人（2007）报道过。微阵列分析鉴定出 6 个不同但重叠的染色体 Xp11.22 重复，大小范围为 0.4 至 1.0 Mb，与表型分离。结合Froyen et al.（2008）报道的6个家系的细胞遗传学数据，Froyen et al.（2012）发现共同的最小重叠区域为228 kb，其中包含HUWE1基因，排除HSD17B10基因。来自患者的细胞系显示 HUWE1 表达增加了 2 倍，对 4 名女性携带者的研究显示 X 失活存在偏差。作者得出结论，HUWE1 是剂量敏感基因，其 2 倍过度表达会导致男性认知障碍。所有近端和远端断点均不同，但排除非等位基因同源重组（NAHR）作为共同机制。断点区域的连接和计算机分析表明，一些断点区域包含重复序列、回文、增加的GC含量或暗示基于复制的重复事件的微同源介导的重排。仅 1 个家族中的重复被证明是由 NAHR 引起的，而其他家族中则是由其他机制引起的；然而，许多断点无法得到充分研究。研究结果表明，Xp11.22 区域容易发生基于重组和复制的重排。