耳聋，常染色体隐性遗传 35；DFNB35

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明常染色体隐性耳聋35（DFNB35）是由染色体14q24上的ESRRB基因（602167）纯合突变引起的。

▼ 临床特征

Ansar等人（2003）描述了一种大型近亲6代巴基斯坦亲属分离的常染色体隐性遗传非综合征性、非进行性语前耳聋。

▼ 测绘

通过使用来自分离常染色体隐性非综合征性耳聋的巴基斯坦家族 24 名成员的 DNA 样本进行连锁分析，Ansar 等人（2003）将表型（称为 DFNB35）定位到染色体 14 上的 17.54-cM 区域，两侧为标记 D14S57 和 D14S59。单倍型检查揭示了标记 D14S588 和 D14S59 之间的 11.75-cM 纯合区域。在标记 D14S53 处获得的最大 2 点 Lod 得分为 5.3，多点 Lod 得分为 7.6。

在一个土耳其血统的大家族中，Collin等人（2008）利用全基因组纯合性作图揭示了染色体14q24.3-q34.12上隐性非综合征性听力障碍的位点。使用微卫星标记进行精细作图，将关键连锁间隔定义为侧翼为标记 D14S53 和 D14S1015 的 18.7-cM 区域。该区域与 DFNB35 基因座部分重叠。

▼ 分子遗传学

Collin等人（2008）对DFNB35重叠关键区的候选基因ESRRB进行了突变分析，在土耳其近亲家族的所有受影响个体中检测到外显子8（602167.0001）纯合7-bp重复。Ansar et al.（2003）描述的原始家族携带错义突变（V342L；602167.0003）。在来自巴基斯坦的另外 3 个 DFNB35 连锁近亲家族中发现了 3 种不同的纯合 ESRRB 错义突变。错义突变之一（A110V；602167.0002）位于雌激素相关受体-β蛋白的DNA结合域，而其他3个错义突变位于配体结合域。这种核受体的分子模型表明，错义突变可能会影响这些结构域的结构和稳定性。这些和其他数据表明 ESRBB 对于内耳发育和功能至关重要。这被认为是雌激素相关受体基因致病性突变的第一份报告。

在一个患有先天性耳聋的巴基斯坦近亲家庭（DEM1400）中，最初由Santos等人（2006）研究并定位到DFNB68位点（见610419），Santos-Cortez等人（2016）发现S1PR2基因没有突变（ 605111），但确实在ESRRB基因中发现了一个假定的致病性变异（c.690delT，Gly231ValfsTer10，NM_004452.3），5个受影响个体中有4个是纯合子。该突变预计会引发无义介导的衰变，但在 174 个巴基斯坦对照、76 个内部外显子组或 ExAC 数据库中均未发现该突变。第五个受影响的个体，经听力测试显示患有严重听力损失，其突变为杂合子；作者指出，他的耳聋可能是由于其他一些遗传或环境原因造成的。