发育性脑病和癫痫性脑病 82；DEE82

癫痫性脑病，早期婴儿，82；EIEE82
谷氨酸草酰乙酸转氨酶、线粒体、缺乏
GOT2 缺陷

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明发育性癫痫性脑病-82（DEE82）是由染色体16q21上的GOT2基因（138150）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病-82（DEE82）是一种常染色体隐性遗传线粒体病，表现为早发性代谢性癫痫性脑病。出生后不久，受影响的个体甚至在一岁癫痫发作之前就表现出肌张力低下、喂养困难和整体发育迟缓。严重程度各不相同，但所有患者的智力发育均严重受损，伴有失语和痉挛性四肢瘫痪。其他特征包括整体生长不良、小头畸形和反复感染。脑部影像学显示脑萎缩、胼胝体薄、小脑发育不全、白质异常。实验室研究显示血清乳酸和氨增加。重要的是，吡哆醇和丝氨酸联合治疗可以显着改善癫痫发作以及一些轻微的发育进展（van Karnebeek 等人的总结，2019）。

有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

Van Karnebeek 等人（2019）报道了来自 3 个无关家庭的 4 名儿童，年龄从 4 岁到 10 岁不等，患有 DEE82。两个家庭是近亲，具有埃及血统，还有一个家庭是罗马尼亚人。患者在出生后不久或出生后最初几个月就出现喂养困难、呼吸功能不全、流口水、肌张力低下和发育迟缓。患者 1 出现腹部痉挛和睡眠不安。所有儿童均在 4 至 9 个月大时出现严重且频繁的癫痫发作。癫痫发作类型包括发热、无发热、肌阵挛、强直和全身强直阵挛；患者 1 和 4 的癫痫发作是难治性的，但姐妹患者 2 和 3 的癫痫发作可以通过抗癫痫药物控制。患者因整体生长不良、进行性小头畸形以及频繁感染而无法茁壮成长。他们的精神运动发育严重受损，智力发育严重受损，无法言语，伴有反射敏捷的痉挛性截瘫或四肢瘫痪。只有 1 名患者可以在支撑下短距离行走；另外3名患者则坐轮椅。更多的变异特征包括眼球震颤和脊柱侧弯，姐妹俩在冬天还患有紫绀和冻疮。实验室检查显示所有患者的血清乳酸和氨均升高；患者 1 的丝氨酸也减少，瓜氨酸增加。尿有机酸和酰基肉碱未见异常。脑部影像学检查显示所有患者脑萎缩和白质异常；其他发现包括脑室扩大、胼胝体变薄和小脑蚓部萎缩。1 号患者还患有脑室周围白质软化症和多囊性脑软化症。每个家庭都有另一个受影响的胎儿或儿童死于这种疾病。吡哆醇和丝氨酸治疗导致临床改善和癫痫发作频率改善（参见临床管理）。

▼ 临床管理

Van Karnebeek 等人（2019）发现，补充吡哆醇和丝氨酸使 2 名经基因分析证实患有 DEE82 的患者（患者 1 和患者 4）的临床症状得到改善。两名患者均患有难治性癫痫发作，通过吡哆醇和丝氨酸治疗可以完全控制癫痫发作。这些患者的发育也取得了一些微小的进步。

▼ 遗传

van Karnebeek等人（2019）报道的DEE82在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

van Karnebeek等人（2019）在来自3个不相关家族的4名DEE82患者中鉴定出GOT2基因纯合或复合杂合突变（138150.0001-138150.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与该疾病分离。三个突变是错义的，其中一个是保守残基的框内缺失。所有突变都发生在转氨酶催化结构域中高度保守的残基处。对患者成纤维细胞的分析显示，与对照组相比，蛋白质水平和活性不同程度降低。与对照组相比，患者细胞和 GOT2 敲低 HEK293 细胞的丝氨酸从头合成受损，并且 HEK293 细胞的甘氨酸合成也受损；这些缺陷可以通过野生型 GOT2 转染以及补充丙酮酸来修复。这些发现被解释为有助于乳酸脱氢酶（LDH；LDH；150000）。作者得出的结论是，细胞内氧化还原稳态缺陷是该疾病的根本原因。

▼ 动物模型

Van Karnebeek 等人（2019）发现，在患有 DEE82 的人类中发现的具有 GOT2 纯合突变的小鼠和完全丧失 Got2 的纯合小鼠会在子宫内死亡，这与胚胎致死率一致。杂合子小鼠存活且健康。斑马鱼中got2a基因的吗啡啉敲低会导致不同严重程度的发育性脑缺陷、小头、圆形或弯曲的身体、畸形的尾巴、心包水肿的低循环以及胚胎死亡。突变斑马鱼还出现癫痫样发作，前脑脑电图异常。用吡哆醇和丝氨酸以及较小程度的丙酮酸盐处理改善了表型；吡哆醇和丝氨酸有协同作用。