耳聋、肌张力障碍和脑髓鞘发育不良；DDCH

连续 ABCD1/DXS1375E 缺失综合征，包括；CADDS，包括

耳聋、肌张力障碍和脑髓鞘发育不良（DDCH）是由染色体 Xq28 上的 BCAP31 基因（300398）半合子突变引起的。

▼ 说明

耳聋、肌张力障碍和脑髓鞘形成低下是一种X染色体连锁隐性智力低下综合征，其特征是几乎没有精神运动发育、面部特征畸形、感音神经性耳聋、肌张力障碍、锥体征和脑影像学髓鞘形成低下（Cacciagli等人总结，2013） 。

▼ 临床特征

Cacciagli et al.（2013）报道了来自3个不相关家庭的7名男性，他们在出生时或生命最初几年内患有严重的综合征型X染色体连锁智力低下，并且几乎没有明显的运动或认知发育。最年长的患者在 13 岁和 24 岁时死亡。其他患者则在 7 个月至 3 岁时突然死亡或因发热死亡。一名患者十几岁时还活着。所有患者均具有畸形特征，包括小头畸形和先天性斜视、发育迟缓、耳聋、早发性肌张力障碍以及伴有四肢瘫痪的锥体征。3 名患者出现癫痫发作，2 名患者出现视神经萎缩。3 名患者进行的脑 MRI 显示脑室周围或弥漫性髓鞘形成不足，伴有不同程度的大脑或小脑萎缩。4名患者在发热期间出现肝酶短暂升高，但肝脏超声检查未显示任何异常。

▼ 遗传

Cacciagli et al.（2013）报道的DDCH在家系中的遗传模式与X染色体连锁隐性遗传一致。雌性携带者不受影响。

▼ 细胞遗传学

Corzo et al.（2002）报道了 3 名新生儿男性患有严重的新生儿肌张力低下、发育迟缓以及肝活检证实的胆汁淤积性肝病。其中两名患者在 2 个月大时出现癫痫发作；第三名患者没有癫痫发作，但经常出现角弓反张和磨牙症。其中 2 名患者出现感音神经性耳聋，1 名患者出现白内障。所有 3 名患者均在出生后一年内死亡。尸检显示，1 名患者的肾上腺较小且纤维化，1 名患者的大脑髓鞘形成延迟。其中两名患者是法裔加拿大人，另一名患者是越南人。生化研究显示血浆极长链脂肪酸和正常过氧化物酶体水平升高，这与过氧化物酶体单酶缺乏症一致。患者成纤维细胞显示缺乏肾上腺脑白质营养不良蛋白，分子研究发现每位患者的 ABCD1 基因（300371）和邻近基因 BCAP31 的启动子区域存在半合子缺失。所有删除都有不同的断点。3名无症状母亲中有2人是杂合子携带者。Corzo et al.（2002）指出，由于ABCD1突变，神经系统特征和肝脏疾病的早期发作在经典ALD（300100）中是不寻常的发现。

Osaka等人（2012）报道了一名6岁日本男孩，8个月大时出现肌张力亢进、反射亢进、足底伸肌反应和肌张力障碍。他无法保持头部或用眼睛跟随物体。实验室研究显示，患病期间长链脂肪酸正常，肝酶反复升高。该患者还患有感音神经性耳聋。脑 MRI 显示髓鞘形成延迟，脑白质体积减少，胼胝体变薄，苍白球 T2 加权信号增加。孩子 4 岁时出现癫痫持续状态。脑磁共振波谱显示肌酸峰值不足，患者成纤维细胞的肌酸摄取严重下降。分子研究鉴定出染色体Xq28的从头杂合性19-kb缺失，包括SLC6A8基因（300036）的外显子5至13和BCAP31基因的外显子5至8。SLC6A8缺失与脑肌酸缺乏综合征-1（CCDS1；300352）。患者细胞的蛋白质印迹分析显示缺乏正常的BCAP31蛋白，Osaka等人（2012）提示BCAP31的缺乏与患者观察到的肝脏异常和感音神经性耳聋有关。

▼ 分子遗传学

Cacciagli等人（2013）在来自3个不相关家庭的7名患有X染色体连锁智力低下综合征的男性中，其特征为耳聋、肌张力障碍和中央髓鞘形成不足，Cacciagli等人（2013）在BCAP31基因中发现了3种不同的半合子突变（300398.0001-300398.0003）。所有突变都会导致蛋白质功能丧失。第一个家系的突变是通过X染色体外显子组分析发现的，另外2个突变是通过对29名患有严重智力障碍、肌张力障碍和耳聋的男性先证者的BCAP31基因筛查发现的。患者成纤维细胞显示内质网腔肿胀和高尔基体形态异常。这些细胞含有大的细胞质囊泡，部分充满电子致密的内含物，表明内质网与高尔基体的交换受损。然而，并没有出现错误折叠蛋白的大量积累、未折叠蛋白反应的异常激活或细胞凋亡。研究结果将细胞内蛋白质运输与严重的先天性脑功能障碍（包括髓鞘形成缺陷和耳聋）联系起来。