酸性核磷酸蛋白 32 家族，成员 A；ANP32A

酸性富含亮氨酸核磷酸蛋白 32 家族，成员 A
推定的人类 HLA II 类相关蛋白；PHAP1
PHAP I
富含亮氨酸的酸性核蛋白；LANP

HGNC 批准的基因符号：ANP32A

细胞遗传学定位：15q23 基因组坐标（GRCh38）：15:68,778,535-68,820,895（来自 NCBI）

▼ 说明

ANP32A 属于参与多种细胞途径的核蛋白家族，包括染色质重塑的转录调节、mRNA 输出和细胞死亡。ANP32 蛋白具有包含富含亮氨酸重复序列的保守 N 端结构域和富含谷氨酸和/或天冬氨酸的 C 端低复杂性酸性区域（Long 等人总结，2016）。

▼ 克隆与表达

假定的 HLA II 类相关蛋白 PHAP I 和 PHAP II 根据其与 HLA DR-α 链胞质结构域（142860）结合的能力进行纯化和克隆（Vaesen et al., 1994）。它们可能是跨膜信号传导途径的组成部分，在免疫反应期间配体与细胞外结合后被激活。两种蛋白质在其末端区域都有大量的高酸性氨基酸，这表明它们存在核定位。事实上，PHAP I很可能是大鼠“富含亮氨酸的酸性核蛋白”（LANP）的人类同源物（83.6%同一性），其定位于浦肯野细胞的细胞核中。序列同一性证明PHAP II与SET（600960）基因编码的蛋白相同。

共济祛斑蛋白-1（ATX1；601556）引起脊髓小脑共济失调（SCA1; 164400）。Matilla等人（1997）以突变的人ATX1为诱饵，利用酵母2-杂交筛选小鼠脑cDNA文库，孤立出编码Lanp的小鼠cDNA，该cDNA与人类蛋白有89%的相同性，并在小脑中表达和脑干。结合分析表明，蛋白质之间最强的相互作用是与 Lanp 的 N 端 147 个残基，其中含有 5 个富含亮氨酸的重复序列，以及含有 82 个谷氨酰胺的全长共济祛斑蛋白-1。免疫组织化学分析表明，小脑浦肯野细胞的细胞核中 Lanp 水平最高，与 Atx1 一样。

▼ 测绘

Fink等（1995）通过荧光原位杂交将PHAP1基因定位到15q22.3-q23。

▼ 细胞遗传学

SET基因位于9q34，在一名急性未分化白血病患者中被发现与假定的癌基因CAN（114350）融合（von Lindern et al., 1992）。Fink等人（1995）认为PHAP I和SET之间的相似性表明PHAP1基因也可能与CAN形成融合蛋白。在SET-CAN融合基因中，断点位于SET基因的3-prime处，但SET的最后一个外显子在融合转录本中被去除。该外显子编码SET的最后7个氨基酸（EDEGEDD），与PHAP I的末端相同，只是PHAP I携带一个额外的D（EDEGEDDD）。绝大多数涉及 CAN 的急性髓性白血病病例显示出 t（6;9）易位的特异性（Sandberg et al., 1983），该易位将 CAN 基因的 3-prime 部分融合在 9q34 上（von Lindern）等人，1990）到6p23上DEK基因的几乎完整编码区（125264）（von Lindern等人，1992）。易位断点总是出现在CAN的内含子icb-9中。PHAP1/CAN 易位预计会导致急性白血病。与 DEK 和 SET 一样，PHAP I 包含一个扩展的酸性区域，可以产生转化能力。

▼ 基因功能

通过微肽序列分析得到PP2A（PPP2CA；176915）抑制剂和数据库筛选，Li等（1996）确定该抑制剂与PHAP1相同，称为I1PP2A。SDS-PAGE 分析表明，这两种蛋白均含有 249 个氨基酸和高酸性 C 末端尾部，表观分子量为 30 kD。功能分析表明，重组 PHAP1 是 PP2A 的有效且特异性抑制剂，并通过与磷酸酶的 C 子单元结合发挥作用。

Jiang et al.（2003）发现了一条调节线粒体启动的半胱天冬酶活性的途径。在该通路中，PHAP蛋白在凋亡体形成后促进半胱天冬酶-9（602234）激活，而PTMA（188390）通过抑制凋亡体形成负向调节半胱天冬酶-9激活。半胱天冬酶-3（600636）的小分子激活剂PETCM可解除PTMA抑制并允许在生理浓度的dATP下形成凋亡体。通过RNA干扰消除PTMA表达使细胞对紫外线照射诱导的细胞凋亡敏感，并消除了PETCM对半胱天冬酶激活的需求。

张等人（2019）利用293T细胞的双敲除方法表明，人ANP32A和ANP32B（619823）是决定流感病毒复制效率和随后病毒产生的关键宿主因素。这两种蛋白质孤立发挥作用，并且对病毒聚合酶活性的贡献相同。对不同物种的 ANP32A 和 ANP32B 的分析揭示了对甲型流感病毒复制的保守支持。然而，人类ANP32A和ANP32B都不支持禽类病毒聚合酶的活性，而鸡Anp32b不支持病毒RNA复制，而只留下Anp32a来支持病毒复制。对不同物种的蛋白质序列进行比较，确定了残基 129 至 130 之间的一个位点，该位点对于 ANP32A 和 ANP32B 中的流感聚合酶活性至关重要。该位点氨基酸的变化导致ANP32A或ANP32B与病毒聚合酶复合物的相互作用发生变化，并影响流感病毒在不同物种中的复制。

Wang等人（2019）利用HEK293T细胞中的敲低分析表明，人ANP32A和ANP32B作为人类免疫缺陷病毒（HIV）-1（见609423）Gag表达和病毒产生所需的细胞辅助因子。ANP32A 和 ANP32B 与 Rev（一种病毒核胞质穿梭蛋白）相互作用，并增强未剪接或部分剪接转录物从细胞核到细胞质的输出。ANP32A和ANP32B与Rev的相互作用是由ANP32蛋白的低复杂性酸性区域和Rev的RNA结合结构域介导的。ANP32A和ANP32B还与CRM1（XPO1; 602559）支持未剪接或部分剪接的 HIV-1 RNA 依赖 Rev 的核输出至细胞质。尽管ANP32A和ANP32B与Rev和CRM1均相互作用，但它们并没有破坏Rev-CRM1相互作用。

▼ 进化

Long et al.（2016）利用鸡-仓鼠放射杂交组合，在人胚胎肾细胞系中表达候选基因，发现鸡Anp32a表达，但鸡Ddx17（608469）或输入蛋白-α家族不表达。成员（例如，KPNA2；600685），拯救了人类细胞中的禽流感病毒聚合酶活性。人类ANP32A和ANP32B（619823）未能允许禽流感活性，但不能允许人类流感活性。鸡细胞中 Anp32a 的敲低降低了传染性流感病毒的产量。序列分析显示，鸟类（平胸鸟除外，一种不会飞的鸟）Anp32a 含有额外的 33 个氨基酸，源自残基 149 至 175 的部分重复，由哺乳动物和鸵鸟中不存在的额外外显子编码。Anp32a 的几种鸟类形式（但鸵鸟或哺乳动物 Anp32a 除外）增加了禽流感病毒聚合酶活性，但不增加人类适应的流感病毒聚合酶活性。鸡 Anp32a 氨基酸 176 至 208 的缺失消除了禽病毒聚合酶的支持。Long等人（2016）提出，禽流感病毒与其自然宿主共同进化，将禽类Anp32a作为支持其细胞核聚合酶活性的宿主因子，而包括人类在内的较短的哺乳动物形式的ANP32A不支持这种活性。