含有四三肽重复、锚蛋白重复和卷曲螺旋的蛋白质 2；TANC2

KIAA1636

HGNC 批准的基因符号：TANC2

细胞遗传学定位：17q23.2-q23.3 基因组坐标（GRCh38）：17:62,966,235-63,427,703（来自 NCBI）

▼ 说明

TANC2基因编码突触支架蛋白，该蛋白在突触后密度与其他蛋白相互作用，调节树突棘和兴奋性突触形成（Guo等人总结，2019）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人（2000）通过对大小分级的胎儿脑 cDNA 文库中的克隆进行测序，获得了部分 TANC2 克隆，他们将其命名为 KIAA1636。转录本的 3 素末端包含多个重复元素。RT-PCR ELISA 检测到在整个成人大脑中表达最高，其次是睾丸和卵巢。所有其他组织，包括胎儿大脑，表现出低得多的表达。在特定的成人大脑区域中，杏仁核中检测到最高表达。

通过数据库分析，Han等人（2010）鉴定出全长人类TANC2，其编码1,990个氨基酸的蛋白质。TANC2 和 TANC1（611397）具有 49.6% 的氨基酸一致性，并且具有基本相同的结构域结构，包括锚蛋白（见 612641）重复序列、四肽重复序列、卷曲螺旋结构域和 C 端 PDZ 结合基序。原位杂交显示Tanc2 mRNA在大鼠脑中广泛表达，而Tanc1 mRNA更集中在特定区域，包括海马、丘脑和小脑。大鼠组织的蛋白质印迹分析显示 Tanc1 和 Tanc2 蛋白仅在大脑中表达。在大鼠大脑发育过程中，Tanc2 蛋白在胚胎第 18 天高度表达，并在出生后第三周开始逐渐降低至成年水平。相比之下，Tanc1 蛋白表达在胚胎发育期间较低，并在出生后前 2 周内增加。

Guo等人（2019）指出，TANC2在发育中的人类大脑皮层的多种细胞类型中广泛表达，在兴奋性神经元和放射状胶质细胞中富集，特别是截短和外放射状胶质细胞。

▼ 测绘

Hartz（2013）根据TANC2序列（GenBank AB046856）与基因组序列（GRCh37）的比对，将TANC2基因定位到染色体17q23.3。

▼ 基因功能

Han等人（2010）利用多种方法证明人类TANC1和TANC2与PSD95（DLG4；DLG4；DLG4）相互作用。602887）通过其 C 端 PDZ 结合基序在体外和体内进行。TANC1 和 TANC2 以同样需要 C 端 PDZ 结合基序的方式定位于转染的大鼠海马神经元的树突棘。在培养的大鼠神经元中人TANC1和TANC2的过度表达增加了树突棘和兴奋性突触的密度。

Stucchi et al.（2018）利用质谱方法鉴定出了TANC2、liprin-α-2（PPFIA2；603143）和钙结合蛋白钙调蛋白（参见 CALM1, 114180）作为 KIF1A（601255）的直接结合伴侣，KIF1A（601255）是突触小泡（SVs）和致密核心囊泡（DCVs）的主要运动蛋白。对大鼠海马神经元的分析表明，钙通过钙调蛋白增强 Kif1a 与 DCV 的结合，并增加囊泡运动。Tanc2 和 liprin-α-2 在树突棘中富集，但不是 Kif1a 货物复合物的一部分。相反，它们充当突触后密度支架，在树突棘进入时阻止和捕获 Kif1a 结合的 DCV。敲低实验表明，Tanc2、Kif1a 或 liprin-α-2 的消耗会影响大鼠树突棘的密度和形态。此外，人类 TANC2 中与神经精神疾病相关的无义突变（参见分子遗传学）消除了 TANC2 与 KIF1A 的相互作用，并影响了 KIF1A 转运的 DCV 的募集。

▼ 分子遗传学

20 名无亲属关系的先证者患有智力发育障碍，伴有自闭症特征和语言迟缓，伴或不伴癫痫发作（IDDALDS；618906），Guo et al.（2019）鉴定了 TANC2 基因中的杂合无义、移码或剪接位点突变或基因内缺失（参见例如 615047.0001-615047.0006）。通过全外显子组测序、靶向测序和基于阵列的 CGH 发现的突变，并通过桑格测序证实；ExAC 数据库中没有任何内容。这些患者是通过国际合作者网络和 GeneMatcher 数据库确定的。11例患者有新发点突变，5例先证者遗传点突变（4例来自轻症父母）；1 名患者无法确定遗传模式。两名受影响的同胞患有从其嵌合父亲遗传的基因内缺失，两名不相关的患者患有从头基因内缺失。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者假设存在功能丧失效应。Guo等人（2019）还鉴定了5个具有重叠表型的无关个体，他们被发现携带TANC2基因的从头杂合错义变异。在 3 名初步诊断为自闭症谱系障碍的患者中发现了 3 个变异（R755H、R961Q 和 H1689R）。另一种变异（R760C）是在一名智力受损和言语迟缓的患者中发现的（de Ligt et al., 2012），最后一种变异（A794V）是在一名精神分裂症患者中发现的（Fromer et al., 2014）。R755H、R760C 和 A794V 变体出现在 ATP 酶调节域中，R961Q 出现在 1 个 ANK 域中。H1689R、R760C 和 A794V 在 ExAC 非精神病样本中未发现，而 R755H 和 R961Q 在 ExAC 中均报告了 4 次。没有对这些错义变体进行功能研究。所有突变都发生在整个基因中，并且没有明显的基因型/表型相关性，尽管所有破坏性突变都发生在 PDZ 相互作用基序之前。

Stucchi et al.（2018）发现R760C和R1066X突变消除了TANC2与KIF1A的相互作用，并且R760C影响了KIF1A转运的DCV的募集。

▼ 动物模型

Guy et al.（2019）发现果蝇中 Tanc2 同源物“rols”的敲低会导致胚胎致死。在正常果蝇中，rols 基因在整个神经系统、早期发育过程中的肌肉细胞以及神经肌肉接头（NMJ）的包裹神经胶质细胞核中表达。rol 的敲低会破坏突触的形成，并干扰 NMJ 上正确的谷氨酸受体聚集。与野生型相比，果蝇胶质细胞中的 rol 的靶向敲低导致异常的求偶行为，翅膀伸展行为的总持续时间增加，而运动、梳理和交配与野生型相似。值得注意的是，神经元细胞中 rol 的敲低并没有改变翅膀的伸展行为。研究结果表明，突触后区域和神经胶质细胞中的角色具有调节行为的作用。

Han et al.（2010）发现敲除小鼠中的Tanc2会导致胚胎死亡。

▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：

.0001 智力发育障碍，伴有自闭症特征和语言发育迟缓，但不伴有癫痫发作

TANC2、GLN1483TER

一名 7 岁男孩（NN1 家庭）患有智力发育障碍，伴有自闭症特征和语言发育迟缓，但不伴有癫痫发作（IDDALDS；618906），Guo et al.（2019）在TANC2基因中发现了一个从头杂合的c.4447C-T转换（c.4447C-T, NM_025185.3），导致gln1483-to-ter（Q1483X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该突变。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者推测该突变会导致功能丧失。

.0002 智力发育障碍，伴有自闭症特征和语言发育迟缓，但不伴有癫痫发作

TANC2、IVSDS、GA、+1

一名 12 岁男孩（SS2 家庭）患有智力发育障碍，伴有自闭症特征和语言发育迟缓，但不伴有癫痫发作（IDDALDS；618906），Guo et al.（2019）在TANC2基因中发现了一个杂合的G-to-A转换（c.547+1G-A, NM_025185.3），预计会导致TANC2剪接位点改变和破坏蛋白质。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该突变。该突变遗传自患者的父亲，他的父亲患有躁郁症、多动症和创伤后应激障碍（PTSD）等复杂的神经精神疾病。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者推测该突变会导致功能丧失。

.0003 智力发育障碍，伴有自闭症特征和语言发育迟缓，但不伴有癫痫发作

TANC2、IVSDS、GA、+1

2 名无亲属关系的患者（HU1 和 CC1 家族）患有智力发育障碍，伴有自闭症特征和语言发育迟缓，但不伴有癫痫发作（IDDALDS；618906），Guo et al.（2019）在TANC2基因中发现了从头G到A的转变（c.1219+1G-A，NM_025185.3），预计会导致TANC2剪接位点改变和破坏蛋白质。该突变是通过外显子组测序或靶向测序发现并经桑格测序证实的，但ExAC数据库中不存在该突变。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者推测该突变会导致功能丧失。

.0004 智力发育障碍，伴有自闭症特征和语言发育迟缓，但不伴有癫痫发作

TANC2、ARG1066TER

一名 15 岁男孩（SS1 家庭）患有智力发育障碍，伴有自闭症特征和语言发育迟缓，但不伴有癫痫发作（IDDALDS；618906），Guo et al.（2019）在TANC2基因中鉴定出一个从头杂合的c.3196C-T转换（c.3196C-T, NM_025185.3），预计会导致arg1066-to-ter（R1066X）代换。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该突变。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者推测该突变会导致功能丧失。

Stucchi et al.（2018）发现R1066X突变消除了TANC2与KIF1A（601255）的相互作用。

.0005 智力发育障碍，伴有自闭症特征和语言发育迟缓，但不伴有癫痫发作

TANC2，1-BP DEL，4449G

一名4岁女孩（LN家庭）患有智力发育障碍，伴有自闭症特征和语言发育迟缓，但不伴有癫痫发作（IDDALDS；618906），Guo et al.（2019）鉴定了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.4449delG, NM_025185.3），预计会导致移码和提前终止（Gln1483HisfsTer69）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该突变。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者推测该突变会导致功能丧失。

.0006 具有自闭症特征的智力发育障碍和伴有癫痫发作的语言发育迟缓

TANC2，1-BP DEL，4405C

一名 14 岁男孩（LG 家庭）患有智力发育障碍、自闭症特征和语言发育迟缓并伴有癫痫发作（IDDALDS；618906），Guo et al.（2019）在TANC2基因中发现了一个从头杂合的1-bp缺失（c.4405delC，NM_025185.3），预计会导致移码和提前终止（Arg1469GlyfsTer6）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该突变。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者推测该突变会导致功能丧失。