血小板反应蛋白类型 1 域包含蛋白 4; THSD4
ADAMTS 样蛋白 6；ADAMTSL6
HGNC 批准的基因符号：THSD4
细胞遗传学定位：15q23 基因组坐标（GRCh38）：15:71,096,894-71,783,383（来自 NCBI）
▼ 说明
微原纤维是多功能原纤维细胞外基质，有助于结缔组织的弹性并控制生长因子的生物利用度。THSD4促进微纤维的组装（Tsutsui et al., 2010）。
▼ 克隆与表达
Tsutsui et al.（2010）克隆了小鼠Thsd4的2个剪接变体，他们将其命名为Adamtsl6-α和Adamtsl6-β。推导的蛋白质分别含有 1,018 和 658 个氨基酸。全长 Adamtsl6-α 具有一个 N 端信号序列，随后是一个非典型的转录反应蛋白 1 型重复序列（TSR）、一个富含半胱氨酸的结构域、一个 ADAMTS 间隔区、6 个串联 TSR 和一个 C 端 PLAC 结构域。非典型的 N 末端 TSR 通过插入约 200 个氨基酸而分成两半。该TSR包含一个共有色氨酸基序（WxxWxxW）和6个保守的半胱氨酸，并且插入包含2个肝素结合基序（RRxR）。Adamtsl6-β 缺乏 Adamtsl6-α 的非典型 N 端 TSR 和富含半胱氨酸的结构域，而是具有直接融合到 ADAMTS 间隔区的 N 端信号序列。两种 Adamts16 亚型均含有 N-糖基化位点。RT-PCR 小鼠组织检测到 Adamtsl6-α 普遍存在且几乎一致的表达。相反，Adamts16-β在特定组织中表达不同，包括脑、脊髓、眼、肾、胃和子宫，而在心脏、肝脏、淋巴结、颌下腺和脾中不表达。两种变体均在分析的所有发育阶段的小鼠胚胎中表达。胚胎和成年小鼠的免疫组织化学分析和免疫金显微镜显示 Adamtsl6 在各种弹性组织的纤维结构中表达，并与 fibrillin-1（FBN1; 134797）。在还原和非还原条件下进行的凝胶电泳表明Adamtsl6可以形成分子内和分子间二硫键。转染人骨肉瘤细胞后，两种 Adamts16 亚型均在细胞外基质中恢复，但与 Adamts16-α 不同，Adamts16-β 也在条件培养基中发现。Adamts16 的分泌取决于其 N-糖基化。
Saito et al.（2011）检测了胚胎小鼠牙胚发育过程中 Adamtsl6 的表达。他们发现 Adamtsl6-β 在牙周膜形成过程中特异性上调，牙周膜由 fibrillin-1 微原纤维组成的弹性纤维组成。Adamtsl6-β 表达在成人牙周膜中下调。Adamtsl6-α仅在成牙本质细胞中表达。
▼ 基因结构
Elbitar et al.（2021）指出THSD4基因包含17个编码外显子。
▼ 测绘
Hartz（2011）根据THSD4序列（GenBank AK023772）与基因组序列（GRCh37）的比对，将THSD4基因定位到染色体15q23。
Tsutsui et al.（2010）指出，小鼠Thsd4基因定位于染色体9。
▼ 基因功能
Tsutsui et al.（2010）发现重组小鼠Adamtsl6-β与fibrillin-1的N端半部以剂量依赖性方式相互作用。当转染人骨肉瘤细胞时，Adamts16-α和-β均以剂量依赖性方式促进fibrillin-1微纤维的形成，且与fibrillin-1合成无关。在软骨组织中过表达 Adamts16-β 的转基因小鼠中，ECM 中的 Fibrillin-1 沉积增强。Tsutsui et al.（2010）得出结论，ADAMTSL6 促进 fibrillin-1 微纤维的组装。
马凡综合征（MFS；154700）是一种由原纤维蛋白-1微原纤维形成不足引起的结缔组织疾病。MFS与TGF-β（TGFB1）过度激活有关；190180）由于破坏的 fibrillin-1 微纤维释放活性 TGF-β 的增加而产生信号传导。Saito 等人（2011）使用 MFS 小鼠模型表明，Adamtsl6-β 的表达可挽救牙周膜中原纤维蛋白 1 微纤维的形成，牙周膜是 MFS 中受影响的几种组织之一。Adamts16 的表达还减弱了 MFS 小鼠中 TGF-β 信号传导的过度激活。Saito等人（2011）使用多种体外、体内和培养模型证实，Adamtsl6是fibrillin-1微纤维组装所必需的。
▼ 分子遗传学
Elbitar 等人（2021）通过对 35 个法国家族性胸主动脉瘤家庭进行外显子组测序，并对 1,114 名不相关的胸主动脉瘤和夹层患者进行新一代测序捕获基因组，鉴定出 5 个家庭的 THSD4 基因存在病理性杂合变异。 （614476.0001-614476.0005）。这些突变包括 2 个 1-bp 缺失、一个重复和 2 个错义突变。在有阳性家族史的 4 个家庭中，突变与疾病分离。功能研究表明，这些变异导致 fibrillin-1 微原纤维的单倍体不足或异常组装。
▼ 动物模型
Elbitar et al.（2021）建立了Thsd4+/-小鼠模型，结果表明杂合子小鼠的胸主动脉进行性扩张。组织学分析显示0至5个月期间弹性纤维形成正常；然而，在第 6 个月和第 9 个月时，主动脉中出现了阿尔新蓝阳性区域的斑片状聚集，揭示了蛋白多糖的存在。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 主动脉瘤，家族性胸部 12
THSD4、LEU247TER
Elbitar et al.（2021）利用外显子组测序，在母体中鉴定出 THSD4 基因的外显子 4 中存在 1 bp 缺失（c.740del, NM_024817.2），导致 leu247 到 ter（L247X）的替换。儿子（家族1，TAA-1889）患有家族性胸主动脉瘤-12（AAT12；619825）。先证者在 43 岁时患有 A 型主动脉夹层，他的母亲在 75 岁时因夹层分离需要更换升主动脉。在先证者中发现的其他发现包括轻度漏斗胸、长肢畸形和高弓腭。
.0002 主动脉瘤，家族性胸部 12
THSD4、1-BP 删除、1402G
家族性胸主动脉瘤12（AAT12；家族2，TAA-1839）家系中 619825），Elbitar et al.（2021）在THSD4基因外显子8的3-鸟嘌呤重复序列（c.1402delG, NM_024817.2）中发现了一个1-bp的鸟嘌呤缺失，导致移码和提前终止（ Ala468GlnfsTer45）。女性先证者及其女儿均有升主动脉扩张，母亲（年龄48岁）主动脉根部直径42 mm，升主动脉直径47 mm，主动脉根部直径28 mm，升主动脉直径32 mm女儿（16岁）的主动脉。先证者的妹妹主动脉根部直径为33毫米，升主动脉直径为36毫米（年龄46岁）。携带该变体的父亲（80 岁）未知是否受到影响，因此无法参加研究。先证者还患有长肢畸形、距离过远和关节炎。
.0003 主动脉瘤，家族性胸部 12
THSD4、9-BP DUP、NT137
家族性胸主动脉瘤-12（AAT12；家族3，TAA-1850）家系中 619825），Elbitar et al.（2021）在THSD4基因中发现了一个9-bp的框内重复（c.137_145dup，NM_024817.2），预计会导致3个氨基酸残基的重复（Asp46_Gly48dup）。先证者在 39 岁时发生心肌梗塞后发现主动脉根部扩张（48 mm）。他的兄弟也携带了复制体，并在 42 岁时接受了主动脉夹层手术，在夹层前发现升主动脉扩张。先证者的父亲也携带复制体，并在 68 岁时接受了升主动脉和腹主动脉扩张手术。该家族中没有发现其他结缔组织疾病的临床表现。
.0004 主动脉瘤，家族性胸部 12
THSD4、TYR321ASN
患者（家属4；TAA-1817）患有家族性胸主动脉瘤-12（AAT12；619825），Elbitar et al.（2021）在THSD4基因的外显子5中发现了c.961T-A颠换（c.961T-A, NM_024817.2），导致tyr321-to-asn（Y321N）取代。先证者在 61 岁时因主动脉瓣关闭不全而需要接受 Bentall 手术。主动脉根部尺寸为44 mm（Z = 3.9 SD）。该患者还患有自发性气胸。她的女儿也携带该变异，主动脉根部直径为 30 毫米，升主动脉直径为 29 毫米。人口数据库中未报告此变体。
.0005 主动脉瘤，家族性胸部 12
THSD4、ARG781TRP（rs767807136）
患者（家属5；TAA-1819）患有家族性胸主动脉瘤-12（AAT12；619825），Elbitar et al.（2021）在THSD4基因的外显子13中发现了c.2341C-T转换（c.2341C-T, NM_024817.2），导致arg781到trp（R781W）的取代。先证者在 57 岁时接受了择期手术，主动脉根部直径为 50 毫米。先证者还患有雷诺综合征和二叶式主动脉瓣。据了解，没有其他家庭成员受到影响。在 gnomAD 数据库中，该变体在欧洲非芬兰个体中的频率为 0.000035。
