ST3 β-半乳糖苷 α-2,3-唾液酸转移酶 3；ST3GAL3

唾液酸转移酶6；SIAT6
N-乙酰乳糖胺α-2,3-唾液酸转移酶
α-2,3-唾液酸转移酶 II；ST3GALIII
ST3N

HGNC 批准的基因符号：ST3GAL3

细胞遗传学定位：1p34.1 基因组坐标（GRCh38）：1:43,707,536-43,931,159（来自 NCBI）

▼ 说明

ST3GAL3基因编码β-半乳糖苷-α-2,3-唾液酸转移酶-III，一种高尔基体驻留膜蛋白，可在糖蛋白上形成唾液酸Lewis a（sLe-a）表位。这些糖蛋白形成糖萼，由唾液酸组成，唾液酸是多种细胞识别和通讯过程的关键决定因素（Hu 等人总结，2011）。

▼ 克隆与表达

Kitakawa和Paulson（1993）通过用基于唾液酸基序（唾液酸基转移酶催化结构域中高度保守的区域）的探针筛选人胎盘cDNA文库，孤立出编码SIAT6的cDNA，他们将其命名为ST3N（EC 2.4.99.6）。推导的 375 个氨基酸的蛋白质与大鼠蛋白质有 97% 的相同性。SDS-PAGE分析显示具有唾液酸转移酶活性的80-kD蛋白质的表达。Northern印迹分析显示2.7-kb转录物的广泛表达，在骨骼肌中表达丰富，在胎儿组织中表达高，但在胎盘中表达低。

Kitakawa和Paulson（1994）利用Northern印迹分析评估了5种人类唾液酸转移酶基因在成人和胎儿组织中的差异表达。2.7-kb ST3N 转录物在骨骼肌中高表达，在大多数其他检查组织中中等表达。3.8 kb 的转录物也在睾丸中表达。

▼ 基因结构

Taniguchi et al.（2003）确定ST3GAL3基因的5-prime UTR由2个外显子组成。启动子的 5-prime 侧翼区域缺少典型的 TATA 或 CCAAT 框，但它包含几个假定的转录因子结合位点。

Hu等（2011）指出ST3GAL3基因包含15个外显子，其中12个是编码外显子。

▼ 测绘

Stumpf（2020）根据ST3GAL3序列（GenBank AF425857）与基因组序列（GRCh38）的比对，将ST3GAL3基因对应到染色体1p34.1。

▼ 分子遗传学

智力发育障碍，常染色体隐性遗传 12

2个无血缘关系的伊朗近亲家庭的受影响成员患有常染色体隐性遗传非综合征性智力发育障碍-12（MRT12；Hu et al.（2011）利用连锁分析、染色体分选和二代测序鉴定了ST3GAL3基因中的2个不同的纯合突变（分别为A13D, 606494.0001和D370Y, 606494.0002）。这两种突变均不影响高度保守的突变。唾液酸基序，而是分别影响 N 端跨膜结构域和催化结构域。体外功能表达研究表明，突变蛋白错误定位至内质网，并且one（D370Y）失去了催化活性。研究结果证明了糖蛋白复合物、唾液酸转移酶活性和更高的认知功能之间的联系。

Farajollahi et al.（2020）鉴定出一个纯合错义突变（T235M；606494.0004）来自伊朗近亲家庭的 2 个表兄弟姐妹，MRT12。该突变随着家族中的疾病而分离。分子模型预测该突变可能会干扰配体结合并降低蛋白质稳定性。未进行功能研究。

发育性和癫痫性脑病 15

巴勒斯坦近亲家庭的 4 名成员患有发育性癫痫性脑病-15（DEE15；Edvardson et al.（2013）在ST3GAL3基因中发现了一个纯合突变（A320P；615006）。606494.0003）。通过连锁分析结合 1 名个体的全外显子组测序鉴定出该突变，并通过桑格测序证实。该突变影响了高度保守的唾液酸基序 S，该基序对于供体和受体底物的结合至关重要。体外功能表达研究表明，突变蛋白的分泌量减少至对照水平的25%，并且没有可检测到的酶活性。表型很严重：患者表现出精神运动发育迟缓，并在 3 至 7 个月之间出现难治性婴儿痉挛症，并伴有脑电图高度节律失常。其特征与韦斯特综合征一致。其他特征包括肌张力减退、目光接触不良以及无法说话或行走，甚至在童年后期也是如此。所有人的智力发育都严重受损。Edvardson 等人（2013）指出，该表型比 Hu 等人（2011）观察到的更为严重，Hu 等人在高度保守且功能重要的唾液酸基序之外鉴定了 ST3GAL3 突变。

Indellicato等人（2020）在一对DEE15双胞胎中发现了ST3GAL3基因中的纯合无义突变（Y220X；606494.0005）。父母被确认为携带者。在 HEK293T 细胞中转染含有带有 Y220X 突变的 ST3GAL3 的质粒，结果显示转录物水平正常、存在截短的蛋白质以及缺乏唾液酸转移酶活性。突变蛋白定位于高尔基体。Indellicato et al.（2020）表达了之前报道的ST3GAL3突变（A320P, 606494.0003；D370Y，606494.0002和A13D，606494.0001）在HEK293T细胞中测定其特性。所有 3 个突变体均具有正常的转录物和蛋白质水平。A320P 和 D370Y 突变不存在酶活性，但 A13D 突变可检测到酶活性，其中测量到针对 LNB-pNP 底物的约 25% 唾液酸转移酶活性。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 12

ST3GAL3、ALA13ASP

患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍-12（MRT12；MRT12；611090），之前由 Najmabadi 等人（2007）报道，Hu 等人（2011）在 ST3GAL3 基因的外显子 2 中发现了一个纯合的 38C-A 颠换，导致 ala13-to-asp（A13D）取代跨膜结构域。在来自种族匹配对照的 278 个染色体 1 拷贝或 385 个对照个体中未发现该突变。小鼠成纤维细胞的体外功能表达研究表明，大多数突变蛋白不正确地定位于内质网，阻止蛋白与其在高尔基体中的底物相互作用，导致功能丧失。A13D突变体酶的催化活性与野生型相似。

.0002 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 12

ST3GAL3、ASP370TYR

患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍-12（MRT12；MRT12；Hu et al.（2011）在ST3GAL3基因的第14号外显子中发现了纯合的1108G-T颠换，导致蛋白质C端催化结构域发生asp370-to-tyr（D370Y）取代。在来自种族匹配对照的 278 个染色体 1 拷贝或 385 个对照个体中未发现该突变。小鼠成纤维细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白不正确地定位于内质网，阻止了该蛋白与其在高尔基体中的底物相互作用，导致功能丧失。D370Y突变蛋白也表现出完全缺乏酶活性。对 CHO 细胞中重组蛋白的研究表明，与野生型相比，D370Y 突变蛋白的分泌显着减少。Hu et al.（2011）得出结论，突变蛋白被内质网介导的系统清除，这表明C末端对于功能性ST3GAL3的正确折叠非常重要。

.0003 发育性和癫痫性脑病 15

ST3GAL3、ALA320PRO

巴勒斯坦近亲家庭的 4 名成员患有发育性癫痫性脑病-15（DEE15；615006），Edvardson et al.（2013）在 ST3GAL3 基因的外显子 12 中发现了纯合的 958G-C 颠换，导致唾液酸基序 S 中高度保守的残基处由 ala320 替换为 pro（A320P）。通过连锁分析结合 1 个个体的全外显子组测序进行鉴定，并通过 Sanger 测序进行确认。它与家族中的疾病分离，并且在 123 个相同种族起源的对照或 5,379 个对照外显子组中没有发现。体外功能表达研究表明，突变蛋白的分泌量减少至对照水平的 25%，并且该蛋白没有可检测到的酶活性。患者在 3 至 7 个月大时出现癫痫发作。脑电图显示高度节律失常，与 West 综合征的临床诊断一致。

变体函数

Van Diepen 等人（2018）利用从 West 综合征患者和 Edvardson 等人（2013）报道的 A320P 变异体和健康同胞身上获得的成纤维细胞生成了诱导多能干细胞系。患者细胞和对照细胞之间的干细胞或成纤维细胞水平没有观察到显着差异。然而，源自患者的皮质神经元与从对照组获得的皮质神经元不同。它们的凝集素印迹染色模式发生了改变，对聚-L-鸟氨酸/层粘连蛋白包被表面的粘附增加，并且表达 TBOX 转录因子 Brain-1（TBR1；TBR1；604616）。Van Diepen et al.（2018）提出，特定神经元细胞类型表面模式的变化影响发育过程中的粘附相互作用，这可能导致组织成分的变化并导致癫痫。

.0004 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 12

ST3GAL3、THR235MET

来自伊朗近亲家庭的 2 名堂兄弟姐妹（患者 V.1 和 V.4）患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍-12（MRT12；611090），Farajollah et al.（2020）在 ST3GAL3 基因的外显子 9 的保守区域中鉴定了 c.704C-T 转变（c.704C-T, NM_001270461.2）的纯合性，导致 thr235-to-被（T235M）替代。通过全外显子组测序和桑格测序鉴定了该突变。两组父母都是突变携带者。dbSNP、1000 基因组计划、外显子组测序计划和 ExAC 数据库中不存在该变体。分子模型预测该突变可能会干扰配体结合并降低蛋白质稳定性。另外两名家庭成员（患者 V.4 的同胞）有与 MRT12 一致的临床特征病史，但已死亡且未进行检测。

.0005 发育性和癫痫性脑病 15

ST3GAL3、TYR220TER

一对患有发育性癫痫性脑病-15（DEE15；615006），Indellicato et al.（2020）鉴定了 ST3GAL3 基因外显子 9 中的 c.660C-A 颠换（c.660C-A, NM_006279.5）纯合性，导致 tyr220-to-ter（Y220X）代换。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过直接测序进行确认。父母被证实为突变携带者。在 HEK293T 细胞中转染含有带有 Y220X 突变的 ST3GAL3 的质粒，结果显示转录物水平正常、存在截短的蛋白质以及缺乏唾液酸转移酶活性。突变蛋白定位于高尔基体。两个同胞在血清中都表达了 CA19.9 抗原，导致 Indellicato 等人（2020）提出其他 ST3GAL 可以挽救 ST3GAL3 缺陷的某些功能。