血管性血友病 3 型；VWD3

VON Willebrand 病，III 型
VWD，类型 3

冯维勒布兰德病（VWD）3 型是由编码冯维勒布兰德因子（VWF）的基因纯合或复合杂合突变引起；613160），对应到染色体12p13。

▼ 说明

冯·维勒布兰德病是一种因冯·维勒布兰德因子蛋白缺陷导致血小板聚集缺陷而导致的出血性疾病。3 型冯维勒布兰德病是一种常染色体隐性遗传病，与其他类型的 VWD 相比，血浆中 VWF 严重定量缺陷或几乎缺失、出血时间延长以及更严重的出血倾向相关。3 型约占 VWD 患者的 1%。出血通常在婴儿期开始，可能包括鼻衄、复发性皮肤粘膜出血、手术后出血和关节血肿。由于VWF还作为凝血因子VIII（F8;的载体蛋白）300841），受影响的个体血浆F8水平也非常低，类似于血友病A（306700）（Zhang等人总结（1992，1993）；Sadler 等人的评论，2006 年和 Lillicrap，2009 年）。

有关冯维勒布兰德病类型的一般描述和分类，请参见 VWD 1 型（193400）。

▼ 临床特征

Von Willebrand（1926、1931）在瑞典和芬兰之间的波的尼亚海的奥兰群岛上发现了一种出血性疾病，并将其称为“伪血友病”。（参见 300600 另一种奥兰岛疾病。）典型的血友病是出血时间延长。主要临床问题是胃肠道、泌尿道和子宫出血；关节积血很少见，但确实存在。Nyman 等人（1981）对 von Willebrand（1926）最初报告的亲属进行了追踪。张等人（1993）描述了冯·维勒布兰德（von Willebrand，1926）报道的原生家庭后裔的患者。仅发现杂合子存活。受害人是一名 5 岁女孩，后来在第四次月经期间失血过多而死亡。尽管血小板计数正常，但她的凝血时间正常，但出血时间延长。她的 11 个兄弟姐妹中，除 1 人外，其他所有人都出现了出血症状，她的父母（他们是堂兄弟姐妹）以及双方的许多家庭成员也出现了出血症状。先证者的四个姐妹在童年早期就因失血过多而死亡；3人因消化道出血死亡，1人因跌倒咬舌头大出血死亡。主要症状是粘膜出血，例如鼻子、拔牙后的牙龈、子宫和胃肠道出血。与血友病相比，关节血肿似乎很少见。因失血过多而死亡的所有 5 名女孩可能都是纯合子。

Zimmerman等人（1979）研究了8个家族的严重隐性冯维勒布兰德病患者的VIII因子异常情况。在 5 个家庭中，父母是堂兄弟姐妹。杂合父母的因子 VIII 相关抗原正常至中度降低。6 名患者中的 5 名证实了微量因子 VIII 相关抗原的质量异常，较大、较少阳极形式的缺失或相对减少。此外，还观察到 5 种不同的模式，每种模式都表明不同的分子异常。研究结果表明，严重的冯维勒布兰德病与该疾病的主要形式具有等位基因，不同的突变导致了这种缺陷。

Berliner等人（1986）观察到，在以色列，尤其是阿拉伯人中，严重常染色体隐性遗传VWD 3型的发病率相对较高。在 15 名 3 型疾病专性携带者中，因子 VIII 凝血活性、血管性血友病因子和瑞斯托菌素辅因子的平均水平显着高于 31 名有症状和 12 名无症状 VWD 1 型患者的相应平均值，反过来又低于在 30 名健康受试者中观察到的值。瑞斯托菌素辅因子是区分3型携带者、正常人和1型患者的最佳标准。

▼ 其他特点

Sramek等人（2004）研究了47名3型VWD患者和84名健康对照者的颈动脉和股动脉的动脉粥样硬化病变，发现内膜中层厚度、动脉粥样硬化斑块的比例或斑块的厚度没有差异。VWF 治疗对 VWD 患者的内膜中层或斑块厚度没有影响。Sramek et al.（2004）得出结论，VWF 在人类动脉粥样硬化形成中不起重要作用。

▼ 遗传

冯·维勒布兰德病是常染色体隐性遗传（Lillicrap，2009）。

一些作者描述了VWD的常染色体隐性遗传，包括Veltkamp和van Tilburg（1974）、Holmberg（1974）、Sultan等（1975）、Ruggeri等（1976）和Ingram（1978）。Sultan et al.（1975）指出，该表型可能与血友病中观察到的表型一样严重。许多患者是近亲父母所生。在某些情况下，杂合父母在没有疾病临床特征的情况下表现出轻微的实验室异常。

▼ 临床管理

James 和 Lillicrap（2008）在一篇 VWD 综述中指出，3 型 VWD 与暴露于治疗性 VWF 浓缩物后抗 VWF 同种抗体的产生有关，代表了该亚型临床管理中的一个重要问题。

▼ 群体遗传学

Lillicrap（2009）指出，3型VWD的发病率各不相同，在许多西方国家，VWD的发病率为每50万分之一至百万分之一，而在近亲结婚较频繁的国家，这一数字高达百万分之六。

Sutherland et al.（2009）在英国白人VWD 3型和VWD 1型患者（193400）中发现了VWF基因（613160.0038）外显子4和5的8.6-kb反复缺失。在亚洲血统的 VWD 患者中没有发现这种缺失，单倍型分析证实了英国白人群体中的创始人效应。

▼ 分子遗传学

Ngo等人（1988）研究了来自6个患有严重冯维勒布兰德病的家庭的10名患者的基因组DNA，其特征是血浆和组织储备中检测不到或痕量的VWF。来自 1 个家庭的 4 名患者表现出 VWF 基因完全纯合缺失。基因剂量分析与无症状父母和 4 个无症状同胞中的杂合缺失一致。第二个家庭的先证者和一名无症状父母的 VWF 基因完全杂合缺失，表明从另一方父母遗传了不同类型的遗传异常，与复合杂合性一致。治疗后VWF的同种抗体仅在具有纯合缺失的亲属中产生。

Peake等人（1990）在一名患有严重3型血管性血友病的患者中，发现VWF基因中存在一个纯合的2.3-kb缺失，其中包括外显子42；在断点之间发现了一个新的 182-bp 插入。该患者体内有 VWF 的同种抗体抑制剂。通过 PCR 扩增，在患者及其携带者亲属的 DNA 中检测到插入。

在VWD 3型患者中，Zhang等人（1992、1992、1992）鉴定出VWF基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如613160.0015-613160.0017）。一些杂合子家族成员的表型不太严重，与 VWD 1 型一致。

张等（1993）发现von Willebrand（1926）报道的VWD原始家族在VWF基因（613160.0021）中存在共同的1-bp缺失。

Eikenboom 等人（1998）回顾了来自意大利北部的隐性 VWD 3 型家庭。鉴定出位于整个基因中的几个突变，表明不同的分子缺陷（参见，例如，C2362F，613160.0034）。

▼ 基因型/表型相关性

Shelton-Inloes等人（1987）发现VWF同种抗体的产生与VWD遗传病变的性质之间存在相关性。仅在严重的 3 型疾病中描述了 VWF 的同种抗体。Shelton-Inloes 等人（1987）使用包含完整 9 kb VWF cDNA 的探针通过 Southern 印迹法研究了 19 名患有严重隐性 VWD 3 型的患者。研究对象中仅有两名产生 VWF 抑制性同种抗体的患者，他们的 VWF 基因存在大量缺失，这两名可能无关的 3 型患者。