SH2B转换因子蛋白3；SH2B3
淋巴细胞转换因子蛋白；LNK
HGNC 批准的基因符号：SH2B3
细胞遗传学定位：12q24.12 基因组坐标（GRCh38）：12:111,404,730-111,451,623（来自 NCBI）
▼ 说明
T细胞激活需要刺激T细胞受体（TCR；见186880）-CD3（见CD3Z；186780）复合物，然后招募一系列细胞内信号蛋白（例如GRB2（108355）和PLCG1（172420））。介导细胞外受体和细胞内信号通路之间相互作用的是转换因子蛋白，如 LAT（602354）、TRIM（604962）和 LNK。
▼ 克隆与表达
Li等（2000）利用基于大鼠Lnk序列的引物进行PCR并筛选Jurkat cDNA文库，获得了编码人SH2B3的cDNA，他们将其命名为LNK。序列分析预测LNK蛋白由575个氨基酸组成，含有N端脯氨酸富集区、连续-白细胞C折叠底物同源（PH）结构域和Src同源2（SH2）结构域；PH和SH2结构域与APS蛋白的相似。Northern 印迹分析检测到多种淋巴细胞系中 6.8 kb LNK 转录物的低表达。共聚焦荧光显微镜显示，大部分 LNK 位于核旁区域，也有一些位于质膜附近。
▼ 测绘
SH2B3基因对应到染色体12q24（Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007）。
▼ 基因功能
Li等人（2000）的免疫沉淀分析表明，LNK被LCK（153390）磷酸化，但不被SYK（600085）磷酸化，并且LNK通过其SH2结构域与酪氨酸磷酸化的TCR zeta链结合。功能分析表明，LNK 抑制受刺激 T 细胞中 NFAT（见 600489）的激活。
Velazquez et al.（2002）发现Lnk缺陷小鼠的细胞对多种细胞因子的敏感性增加，并且响应IL3（147740）和干细胞因子（SCF）而改变RAS/MAPK（参见190020）通路的激活； 184745）。 Lnk -/- 小鼠表现出髓外造血，脾红髓中 CD41（见 607759）阳性巨核细胞和红细胞数量增加。 在正常小鼠中，Lnk在骨髓、淋巴结以及睾丸、脑和肌肉等非造血组织的多能细胞中高表达，但在脾脏中表达低。 Velazquez et al.（2002）得出结论，Lnk 调节多种造血细胞谱系的增殖。
Bersenev等人（2008）利用Lnk -/-小鼠发现，Lnk主要通过血小板生成素受体Mpl（159530）控制造血干细胞（HSC）的静止和自我更新。Lnk -/- HSCs 响应血小板生成素（THPO;）而表现出 Jak2（147796）的增强激活。600044）。生化实验表明，Thpo 刺激后，Lnk 直接结合 Jak2 中的磷酸化酪氨酸残基。此外，在骨髓增生性疾病中频繁发现的JAK2突变体val617 to phe（V617F 147796.0001）保留了结合Lnk的能力。Bersenev等（2008）得出结论，LNK是干细胞中JAK2的负调节因子，THPO、MPL、JAK2和LNK形成控制干细胞自我更新和静止的调节途径。
▼ 分子遗传学
有关 SH2B3 基因变异与 1 型糖尿病之间关联的讨论，请参见 IDDM20（612520）。
有关 SH2B3 基因变异与乳糜泻之间关联的讨论，请参见 CELIAC13（612011）。
体细胞突变
Oh等人（2010）在33名患有各种骨髓增生性肿瘤的无关患者中，有2名（6%）在SH2B3基因中发现了2种不同的体细胞突变。在原发性骨髓纤维化患者（254450）中发现了导致提前终止的5-bp缺失，在原发性血小板增多症患者（187950）中发现了glu208到gln（E208Q）的替代。预计该缺失将导致 PH 和 SH2 结构域均缺失，而错义突变发生在 PH 结构域中。体外功能表达研究表明，截短突变无法抑制TPO（600044）介导的生长，而错义突变导致这种抑制活性部分丧失。这两种突变都与 JAK-STAT（参见例如 147796）信号通路的激活增加相关，从而导致细胞增殖。此外，这两种突变都存在于这些患者造血室的早期祖细胞（CD34+）中。研究结果表明，JAK-STAT 信号传导抑制剂的破坏可以对因激活这些酪氨酸激酶突变而导致的疾病进行表型复制。
Lasho等（2010）报道了2例与孤立性红细胞增多症相关的SH2B3基因体细胞突变患者，分别为E208X和A215V。两种突变均发生在外显子 2 中并影响 PH 结构域。两名患者均没有真性红细胞增多症的其他特征（PV；263300）。Lasho等人（2010）提出SH2B3突变可能为JAK2阴性红细胞增多症或PV提供“缺失的环节”。
▼ 动物模型
Takaki等人（2000）培育出Lnk缺陷小鼠，发现尽管它们的胸腺中T细胞发育未受损，但前B细胞和未成熟B细胞在增大的脾脏中积聚。在骨髓中，B 谱系细胞也有所增加，反映出 B 细胞祖细胞的产生增强，部分原因是对 SCF（KITLG；KITLG；184745）在存在或不存在IL7（146660）的情况下。Western blot分析显示，小鼠Lnk实际上是一个68-kD的蛋白质。
为了确定 Lnk 是否可能充当细胞因子诱导的 HSC 扩增的生理负调节因子，Buza-Vidas 等人（2006）分析了 Lnk -/- 小鼠的 HSC 扩增。他们发现 Lnk -/- HSC 在出生后继续扩增，到 6 个月时比正常值高出 24 倍。在干细胞区室中，这种扩增对于自我更新的长期 HSC 具有高度选择性，这显示出增强的 Thpo 反应性。Lnk -/- HSC 扩增依赖于 Thpo，12 周龄 Lnk -/- Thpo -/- 小鼠的长期 HSC 数量比 Lnk -/- 小鼠少 65 倍。Lnk -/- 小鼠中多发性骨髓祖细胞（而非淋巴祖细胞）的扩增也被证明是 Thpo 依赖性的。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 骨髓纤维化，体细胞
SH2B3，5-BP DEL
Oh等人（2010）在一名原发性骨髓纤维化患者（见254450）中发现了SC2B3基因中的体细胞5-bp缺失。预计删除会导致 PH 和 SH2 结构域均缺失。体外功能表达研究表明，截短突变体不能抑制TPO（600044）介导的生长。
.0002 躯体血小板增多症
SH2B3、GLU208GLN
Oh等人（2010）在一名原发性血小板增多症患者（187950）中发现SH2B3基因中存在体细胞glu208-to-gln（E208Q）取代。突变发生在 PH 域。体外功能表达研究表明，该突变导致部分丧失抑制TPO（600044）介导的生长的能力。
.0003 体细胞红细胞增多症
SH2B3、GLU208TER
Lasho等人（2010）在一名红细胞增多症患者中（见133100）在SH2B3基因PH结构域的外显子2中发现了glu208-to-ter（E208X）突变。该患者没有真性红细胞增多症的其他特征。
