血影蛋白重复含有核膜蛋白 1; SYNE1

突触核包膜蛋白 1
核膜血影蛋白重复蛋白 1
NESPRIN 1
KIAA0796
KIAA1756
KIAA1262

此条目中代表的其他实体：

包括 CPG2 同种型；CPG2，包含
包含 CPG2B 同工型；CPG2B，包含

HGNC 批准的基因符号：SYNE1

细胞遗传学定位：6q25.2 基因组坐标（GRCh38）：6:152,121,687-152,637,362（来自 NCBI）

▼ 说明

SYNE1 基因编码 nesprin-1，它是结构蛋白血影蛋白家族的成员，将核质膜与肌动蛋白细胞骨架连接起来（Schuurs-Hoeijmakers 等人总结，2013）。全长蛋白非常大（1MDa），含有8,797个氨基酸；SYNE1 编码多种具有差异组织表达的亚型（Baumann 等人总结，2017）。

▼ 克隆与表达

Apel et al.（2000）以小鼠Musk（601296）为诱饵，通过对胚胎小鼠cDNA文库进行酵母2杂交分析，孤立出编码Syne1的cDNA。通过筛选额外的 cDNA 文库，他们鉴定出编码至少 3 个 Syne1 变体的 cDNA。Syne1 包含多个血影蛋白重复序列和一个与果蝇蛋白 Klarsicht 同源的 60 个氨基酸 C 端区域。通过数据库分析，Apel et al.（2000）将KIAA0796（Nagase et al., 1998）鉴定为Syne1的部分人类直系同源物。对小鼠和人体组织进行 Northern 印迹分析，在骨骼肌和心肌中检测到 4.7 kb SYNE1A 转录本，在多个组织（包括心脏、肌肉、肾脏、肝脏和大脑）中检测到 10 kb SYNE1B 转录本。RT-PCR 分析显示，在大多数检测的人体组织中，这两种转录物都有中等到高表达。成年小鼠组织的免疫荧光将 Syne1 定位于骨骼肌细胞、平滑肌细胞和心肌细胞的细胞核。在骨骼肌中，在与突触位点相关的细胞核中检测到高水平的表达。

张等人（2001）获得了在分化的主动脉血管平滑肌细胞中表达上调的大鼠Syne1 cDNA。张等人（2001）通过以大鼠Syne1为探针检索序列数据库，并对人脾和心脏cDNA文库进行PCR和RACE，孤立出编码2个SYNE1蛋白的人cDNA，他们将其命名为nesprin-1-α和nesprin-1 -β。Nesprin-1-α 含有 982 个氨基酸，Nesprin-1-β 含有 3,221 个氨基酸。他们还发现了 nesprin-1-α 的一种罕见剪接变体，即 nesprin-1-α-2，其 N 末端含有额外的 31 个氨基酸。两种nesprin-1蛋白均含有多个血影蛋白重复序列、二分核定位信号、C端Klarsicht同源区（KASH）内的跨膜结构域以及多个N-糖基化和磷酸化位点。Nesprin-1-β 还含有蛋白质-DNA 结合基序。Northern 印迹分析检测到 3.8kb 和 10.7kb 转录物普遍表达，在脾脏、外周血白细胞和心脏中表达水平最高。免疫金和免疫荧光分析将 nesprin-1 主要定位于核膜，偶尔的核染色显示与异染色质和核仁共定位。

通过基因组序列分析、RT-PCR和RACE，Zhang等（2002）对SYNE1进行了序列扩展，发现其编码一个8,797个氨基酸的蛋白，其肌动蛋白结合区含有2个串联钙调蛋白（见600806）同源性域位于其 N 末端。他们还在果蝇和线虫中鉴定出了 SYNE1 同源物。张等人（2002）针对新鉴定的 SYNE1 N 端部分产生了抗体，并表明 SYNE1 定位于心肌和骨骼肌的肌节。

Cottrell 等人（2004）鉴定了大鼠 Syne1 的 2 个大脑特异性剪接变体，他们将其称为 Cpg2 和 Cpg2b，分别编码 941 和 965 个氨基酸的蛋白质。Cpg2 的 3-prime UTR 在 Syne1 基因的外显子 33 和 34 之间包含一个未剪接的内含子，外显子 34 后面是一个在大鼠和人类中保守的非规范聚腺苷酸化六聚体。与Cpg2相比，Cpg2b在其5素末端多了一个外显子。RT-PCR 仅在大鼠脑中检测到 2 个 Cpg2 转录本。免疫组织化学分析将 Cpg2 定位于大鼠谷氨酸能神经元兴奋性突触的突触后侧。

Rajgor等人（2012）通过数据库和RACE分析，随后进行PCR和DNA测序，鉴定出多个nesprin-1和nesprin-2（SYNE2；608442）变种。nesprin-1和nesprin-2都经历了选择性剪接，并表达了由交替起始和终止产生的多种组织特异性变体。人成纤维细胞和 U2OS 细胞中的表达分析表明，这些变体的亚细胞定位取决于细胞类型。Nesprin 转录似乎具有高度适应性，具有调节变异表达的反馈环路，因为 1 个转录物的扰动表达会影响其他下游转录物的表达。

▼ 基因功能

使用融合蛋白，Zhang et al.（2001）确定SYNE1需要其C端跨膜结构域定位于核膜。当跨膜结构域被删除时，剩余的C端结构域定向核靶向。

Cottrell et al.（2004）发现，在培养的大鼠海马神经元中，RNA干扰介导的Cpg2敲除增加了突触后网格蛋白包被的囊泡的数量，其中一些囊泡运输NMDA型谷氨酸受体（参见GRIN1；138249），破坏谷氨酸受体的组成性内化，并抑制突触 AMPA 型谷氨酸受体的活性诱导内化（参见 GRIA1；138247）。控制 Cpg2 水平也会影响树突棘的大小。Cottrell et al.（2004）得出结论，CPG2是专门的突触后内吞机制的一个组成部分，致力于突触蛋白（包括谷氨酸受体）的内化。

Puckelwartz et al.（2009）指出，nesprin，包括nesprin-1，参与连接核骨架与细胞骨架的复合物（LINC）。具有肌动蛋白结合域的较长的 Nesprin 亚型驻留在外核膜上，而较短的 Nesprin 亚型则束缚在内核膜上。跨膜 KASH 结构域是与核膜结合所必需的，KASH 结构域的管腔部分与 SUN1（607723）和 SUN2（613569）结合。SUN蛋白和nesprin都可以与核纤层蛋白（LMNA；150330）位于内核膜处。

Gob et al.（2010）发现小鼠精子头的形成涉及2个精子发生特异性LINC复合物的组装和不同极化。Sun3（618984）与nesprin-1相互作用形成一个LINC复合物，并极化至精子细胞核膜的后极。另一个LINC复合物是非核的，是由Sun1的eta亚型和nesprin-3（SYNE3;）相互作用形成的。610861）并定位于精子细胞核的前极。作者提出，2 个 LINC 复合物将分化的精子细胞核与周围的细胞骨架结构连接起来，使其能够定向成形和伸长。

Baumann et al.（2017）指出，nesprin-1-α-2（120 kD）代表C端主要是肌肉特异性亚型，包含KASH结构域。

▼ 基因结构

张等人（2002）确定SYNE1基因包含147个外显子，跨度550 kb。

▼ 测绘

Zhang et al.（2001）通过FISH将SYNE1基因定位到染色体6q25。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性脊髓小脑共济失调 8

Gros-Louis et al.（2007）绘制了纯形式常染色体隐性小脑性共济失调（SCAR8；使用全基因组连锁分析将染色体610743）连接到染色体6q。候选区间仅包含 1 个基因 SYNE1，其跨越超过 0.5 Mb 的基因组 DNA。SYNE1 的直接测序鉴定出 2 个疾病隔离单核苷酸多态性（SNP），这些基因在 380 个年龄和种族匹配的对照染色体中未检测到。这一观察结果使Gros-Louis et al.（2007）相信这2个变异可能是ARCA1（SCAR8）的致病突变。第一个突变影响了外显子85和内含子84（608441.0001）连接处AG剪接受体位点的不变A，第二个突变位于内含子81，外显子82上游12bp（608441.0002），产生了一个新的AG神秘的剪接受体位点。RT-PCR 和测序分析表明，检测到的内含子突变对基因的正确剪接产生功能性影响，并导致蛋白质过早终止。根据来自所有其他家族的受影响个体的单倍型重建，他们鉴定了其他 3 种不同的疾病单倍型，表明其他突变可能与该疾病相关。通过直接测序进行的第二次突变筛选发现了 3 个额外的突变，这些突变与其各自的单倍型分离，并且都被预测会导致蛋白质的过早终止：R2906X（608441.0003）、5 bp 缺失（608441.0004）和 Q7640X（608441.0005）。在 380 个年龄和种族匹配的对照染色体中没有检测到这些额外的突变。因为他们在相对同质的人群中鉴定出了 5 种不同的突变，Gros-Louis 等人（2007）预测该基因的突变可能是所有成人发病的常染色体隐性共济失调综合征伴小脑萎缩的很大一部分的原因。

Izumi 等人（2013）在 2 名不相关的日本成年发病 SCAR8 患者中鉴定出 SYNE1 基因中不同的纯合截短突变（参见例如 608441.0015）。

Synofzik等人（2016）在23名具有SCAR8的非法裔加拿大先证者中鉴定出SYNE1基因中的35种不同的纯合或复合杂合突变（参见例如608441.0016-608441.0017）。有20个无义突变、7个移码突变和7个剪接位点突变，只有1个错义突变；突变发生在整个基因中。其中 22 名患者具有双等位截短等位基因，1 名患者是错义和截短等位基因的复合杂合子。5 名先证者来自多重家族，而 18 名先证者是没有该疾病家族史的单发病例。所有突变均通过桑格测序证实，并且这些突变在可获得 DNA 的家庭中随疾病分离。大多数突变在 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组变异服务器和 ExAC 数据库中不存在，尽管有少数突变以低频率观察到。错义变体（F220S）发生在肌动蛋白结合域中高度保守的残基处，并且在公共数据库中不存在。对来自 1 个具有截短和移码突变家族的患者细胞的分析表明，这些突变导致无义介导的 mRNA 衰变，与功能丧失一致。来自 3 名无关患者的肌肉活检样本显示 SYNE1 免疫染色严重减少或缺失，也与蛋白质损失一致。没有进行变体的功能研究和患者细胞的额外研究，但预计所有变体都会导致功能丧失。这些患者是从来自 36 个不同国家的 7 个不同欧洲共济失调中心编制的 434 名常染色体隐性共济失调患者队列中确定的。基因证实具有SCAR8的人几乎占5%，这表明SCAR8比之前想象的更为常见。研究结果还表明，SCAR8 的表型通常包含其他复杂的特征。

先天性多发性关节弯曲 3，肌源性类型

2 名同胞，父母为巴勒斯坦近亲所生，患有肌源性多发性关节挛缩症 3 型（AMC3；Attali et al.（2009）在SYNE1基因（608441.0011）中发现了纯合剪接位点突变（618484）。患者成纤维细胞表现出异常剪接，保留内含子 136 并提前终止，从而删除 C 端 KASH 结构域。与对照组相比，mRNA 减少了 25%，并且患者成纤维细胞中未检测到 Nesprin-1 免疫标记。Attali et al.（2009）得出结论，C端KASH结构域对于肌肉的发育和维持至关重要。

Laquerriere等人（2014）在2名具有AMC3的近亲父母（K168家族）同胞中鉴定出SYNE1基因纯合无义突变（R8193X；608441.0018）。该突变是通过基因图谱和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。作者认为这种疾病是由于骨骼肌受累而不是轴胶质细胞所致。该家族是从来自 31 个多重和/或近亲家庭的 63 名患者组成的队列中确定的，这些患者患有不明原因的非综合征性 AMC，并接受了外显子组测序。

Baumann等人（2017）在一名土耳其近亲父母所生的8岁男孩身上发现了一个带有AMC3的纯合性截短突变（R8746X；608441.0018）在C端。该突变影响短肌肉特异性 KASH 含有异构体 nesprin-1-α-2 和 CNS 表达的巨型异构体。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，与该家族中的疾病分离。对患者细胞的分析表明，突变体 mRNA 以正常水平表达，表明截短蛋白的表达水平正常。Baumann et al.（2017）认为SYNE1中KASH结构域的丢失足以导致AMC3。

金刚砂肌营养不良症 4

2名无血缘关系的先证者患有Emery-Dreifuss肌营养不良症（EDMD4；612998），Zhang et al.（2007）在SYNE1基因中鉴定出2个不同的杂合突变（R257H，608441.0008和E646K，608441.0010）。患者成纤维细胞和肌肉细胞显示核膜完整性丧失，LMNA 和 emerin 错位（EMD；300384）。免疫荧光研究显示患者成纤维细胞的核膜和线粒体中 SYNE1 表达缺失。在患有其他遗传形式 EDMD 的患者的成纤维细胞中也观察到了这些相同的变化，表明 Nesprin 的缺失是所有形式 EDMD 的一个特征。SYNE1 的 RNA 干扰重现了患者细胞中观察到的核缺陷、膜缺陷和核内异染色质组织的变化。总体而言，研究结果表明了 nesprin/emerin/lamin 复合物在维持核稳定性中的重要性，并表明这些蛋白质的结合化学计量的变化是 EDMD 的一个特征。张等人（2007）得出结论，这种疾病部分是由核骨架和细胞骨架的解偶联引起的，并假设SYNE1突变具有显性失活效应。

关联待确认

有关智力障碍与 SYNE1 基因变异之间可能存在关联的讨论，请参阅 608441.0012。

有关自闭症与 SYNE1 基因变异可能存在关联的讨论，请参阅 608441.0014。

▼ 基因型/表型相关性

Baumann 等人（2017）指出，在 AMC3 患者中发现的少数 SYNE1 无义突变或剪接位点突变均终止于 C 端 KASH 结构域，预计至少会影响主要的肌肉特异性 nesprin-1-α -2亚型。因此，该 KASH 结构域的丢失足以导致 AMC3。相比之下，几乎所有 SCAR8 突变都主要影响巨型亚型，并保持 nesprin-1-α-2 完好无损。

▼ 动物模型

Puckelwartz et al.（2009）产生了C端Syne1缺失的小鼠，包括KASH结构域。这种突变的纯合子小鼠在出生时或临近出生时因呼吸衰竭而死亡，而幸存的小鼠则表现出后肢无力和步态异常。随着年龄的增长，出现脊柱后凸、肌肉病理和心脏传导缺陷。LINC复合物的蛋白质成分，包括突变型nesprin-1-α、核纤层蛋白A/C和Sun2（Unc84b），定位于突变型小鼠骨骼肌肌纤维的核膜上；然而，由于 C 端 KASH 结构域的丢失，突变型 nesprin-1 与 Sun2 的相互作用在原代成肌细胞中被破坏。研究结果证明了 LINC 复合物和 nesprin-1 在 EDMD 中的作用。

张等（2009）研究表明，Sun1和Sun2双敲除（Sun1/2 DKO）小鼠和Syne1和Syne2双敲除（Syne1/2 DKO）小鼠具有相似的大脑发育缺陷。Sun1/2 DKO 和 Syne1/2 DKO 的大脑很小，并且在许多大脑区域显示出有缺陷的层状结构。对新皮质的检查显示 Sun1/2 DKO 和 Syne1/2 DKO 小鼠中径向神经元迁移失败，但中间神经元切向迁移失败。细胞核的细胞内运动是神经元正常迁移和发育的先决条件，Zhang et al.（2009）发现Sun1和Sun2将Syne2锚定在核膜上，而Syne1和Syne2将核膜连接到微管网络，从而允许核运动。张等人（2009）得出结论，由SUN1、SUN2、SYNE1和SYNE2组成的复合体是神经元核运动以及神经元迁移和发育所必需的。

张等人（2010）生成了一个小鼠模型，其中含有 C 端血影蛋白重复区域（带或不带 KASH 结构域）的所有 Nesprin-1 亚型均被消融。Syne1 敲除小鼠的特点是存活率下降、生长迟缓和体重变异性增加。此外，Syne1 敲除小鼠的骨骼肌中核定位和锚定功能失调。生理测试表明，无论是新生小鼠还是成年小鼠，nesprin-1 缺陷的骨骼肌所产生的压力均没有显着减少，但基因敲除小鼠的运动能力却显着降低。核变形测试显示，缺乏nesprin-1的肌纤维中应变传递至细胞核无效。张等人（2010）得出结论，nesprin-1对于骨骼肌中细胞核的正常定位和锚定至关重要。

▼ 等位基因变异体（19个选例）：

.0001 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 8

SYNE1、IVS84AS、AG、-2

Gros-Louis等人（2007）在来自魁北克省Beauce和Bas-St-Laurent地区的法裔加拿大家庭受影响成员中发现，成人发病的常染色体隐性小脑性共济失调（610743）与纯合子相关SYNE1基因突变影响了外显子85和内含子84连接处AG剪接受体位点的不变A（310067A-G）。

.0002 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 8

SYNE1、IVS81AS、AG、-2

Gros-Louis等人（2007）在患有常染色体隐性遗传性小脑性共济失调（610743）的个体中发现，该疾病与SYNE1基因第81号内含子、第82号外显子上游12 bp（306434A-G）的纯合突变有关，创建一个新的 AG 隐秘剪接受体位点。

Dupre等人（2007）发现IVS81-2A-G突变是124名法裔加拿大SCA8患者中最常见的突变，出现频率为50.8%。

.0003 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 8

SYNE1、ARG2906TER

在Beauce型常染色体隐性小脑共济失调（610743）家族成员中，Gros-Louis et al.（2007）描述了SYNE1基因第56号外显子的纯合无义突变：247012A-T，arg2906停止（R2906X）。

.0004 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 8

SYNE1，5-BP DEL，NT334338

在患有常染色体隐性遗传性小脑共济失调的法裔加拿大人（610743）中，Gros-Louis et al.（2007）在SYNE1基因3343338-3343342delATTTG中发现了一个纯合的5-bp缺失，预计会导致该蛋白在位置提前终止。 5880。

.0005 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 8

SYNE1、GLN7640TER

Gros-Louis等（2007）在一个法裔加拿大家庭中发现，成人发病的常染色体隐性小脑性共济失调（610743）与SYNE1基因的纯合突变（外显子126的426494C-T转变）有关，导致早产该蛋白在gln7640（Q7640X）处终止。

.0006 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 8

SYNE1，GLN7386TER

Dupre 等人（2007）在一名法裔加拿大 SCAR8 患者（610743）的基因组 DNA 中发现了 SYNE1 基因第 118 号外显子中的 409218C-T 转变，导致 gln7836 到 ter（Q7386X）的替换。

.0007 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 8

SYNE1，2-BP DEL，281100TG

Dupre 等人（2007）在一位法裔加拿大 SCAR8 患者（610743）的基因组 DNA 中发现了 SYNE1 基因第 71 号外显子中的 2 bp 缺失（281100delTG），导致密码子 4077 处终止。

.0008 EMERY-DREIFUSS 肌营养不良 4 具有多种功能

SYNE1、ARG257HIS

一名患有 Emery-Dreifuss 肌营养不良症的男性（家族 1）（EDMD4；612998），Zhang et al.（2007）在SYNE1基因的外显子6中发现了一个杂合的966G-A转换，导致第二个血影蛋白重复序列中的arg257到his（R257H）的取代。26 岁时，他开始坐轮椅，但没有心脏受累。在 384 个对照等位基因中未发现该突变。患者未受影响的母亲并未携带该变异病毒；父亲已去世，无人研究。

.0009 重新分类 - 意义未知的变体

SYNE1、VAL572LEU

该变种以前称为 EMERY-DREIFUSS 肌营养不良 4，由于其致病性尚未得到证实，已被重新分类。

在一名患有严重形式的 Emery-Dreifuss 肌营养不良症（家族 2）的患者中（参见 612998 和 EDMD5, 612999），Zhang 等人（2007）鉴定了 2 个不同基因变异的杂合性：外显子 12 中的 1910G-T 颠换SYNE1 基因发生 val572 替换为 leu（V572L），SYNE2 基因发生 T89M 突变（608442.0001）。体外功能表达研究表明V572L蛋白与emerin（EMD；300384）比野生型SYNE1。在 384 个对照等位基因中未发现该变异。然而，患者未受影响的父亲是V572L突变杂合子，而患者受影响的母亲仅携带SYNE2中的T89M突变，这使人们对V572L变异体的致病性产生怀疑。此外，一个无关家族（家族4）的3名受影响成员在SYNE2中仅携带T89M变异，与EDMD5一致，表明T89M变异具有致病性。来自家庭 2 的患有两种变异的患者患有肌营养不良症并伴有严重扩张型心肌病，在 26 岁时需要进行心脏移植。

.0010 EMERY-DREIFUSS 肌营养不良症 4 具有多种功能

SYNE1、GLU646LYS

Emery-Dreifuss 肌营养不良症 4 型（EDMD4；612988），Zhang et al.（2007）在SYNE1基因的外显子13中发现了一个杂合的2132G-A转换，导致第三个血影蛋白重复序列中的glu646到lys（E646K）的取代。在 384 个对照等位基因中未发现该突变。该表型较轻，其特点是无症状、血清肌酸激酶中度升高。

.0011 先天性多发性关节挛缩 3，肌源性类型

SYNE1、IVS136AS、AG、-2

巴勒斯坦近亲家庭的 2 名成员患有先天性肌源性多发性关节挛缩症（AMC3；618484），Attali et al.（2009）鉴定了SYNE1基因（IVS136-2A-G）中外显子137的接受体剪接位点突变2个碱基对5-prime的纯合性，预计这会导致mRNA中内含子136的保留，产生过早终止密码子并丢失C端跨膜KASH结构域。（蛋白质变化为His8105ValfsTer8（Baumann et al., 2017）。）患者成纤维细胞表现出异常剪接，保留内含子136并过早终止，从而删除内含子136。 C端KASH结构域。与对照组相比，mRNA 减少了 25%，并且患者成纤维细胞中未检测到 Nesprin-1 免疫标记。该疾病的特点是双侧马蹄内翻足、胎动减少、肌张力减退、运动里程碑延迟以及第一个十年后进行性运动衰退。受影响个体的肌肉活检显示肌纤维大小发生变化，但没有坏死或纤维化。

.0012 意义不明的变体

SYNE1、GLN655ARG 和 ALA3088THR

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对智力障碍的影响尚未得到证实。

Schuurs-Hoeijmakers等人（2013）在一对西西里兄弟姐妹中发现了SYNE1基因中的3个杂合错义变异，该兄弟姐妹的父母无关，患有轻度智力障碍。c.1964A-G 转变导致 gln655-to-arg（Q655R）取代，c.9262G-A 转变导致 ala3088-to-thr（A3088T）取代，发生在同一等位基因上，并且是遗传自未受影响的父亲。另一个等位基因携带c.11675T-C转变，导致leu3892到ser（L3892S; 608441.0013）替代，遗传自未受影响的母亲。Q655R 和 L3892S 取代位于 SYNE1 的多个血影蛋白重复序列中的 2 个中，A3088T 取代位于紧邻这样一个重复序列的位置。所有 3 个突变均发生在保守残基处。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，仅存在于不到 1% 的 dbSNP（build 134）样本中，存在于不到 1% 的 672 个内部外显子组中。两名患者均患有痉挛性截瘫、轴突神经病和白质脑病。姐姐的胼胝体也发育不全。没有进行功能研究。该家庭是 19 个接受外显子组测序的智力障碍非近亲家庭之一。

.0013 意义不明的变体

SYNE1、LEU3892SER

参见 608441.0012 和 Schuurs-Hoeijmakers 等人（2013）。

.0014 意义不明的变体

SYNE1、LEU3206MET

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对自闭症的贡献尚未得到证实。

Yu et al.（2013）在4名近亲自闭症儿童的SYNE1基因中发现了leu3206-to-met（L3206M）错义突变的纯合性。在该家族中，已建立了与 2 个基因座的连锁，一个位于染色体 6q25，另一个位于 7q33。在 7q33 连锁区间未发现蛋白质改变变异。由于SYNE1突变导致不同的表型，Yu et al.（2013）得出结论，这可能是一个亚等位基因。

.0015 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 8

SYNE1、ARG3597TER

一名日本常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调-8（SCAR8；610743），Izumi et al.（2013）在SYNE1基因中鉴定出纯合的c.10789C-T转变，导致arg3597到ter（R3597X）的取代。患者36岁时出现单纯小脑性共济失调；脑部影像学显示小脑萎缩。

.0016 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 8

SYNE1，TYR7176TER

2 名比利时同胞（家族 12）患有复杂的常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调 8（SCAR8；Synofzik et al.（2016）在SYNE1基因中鉴定出复合杂合无义突变：c.21528C-A颠换（c.21528C-A, NM_033071.3），导致tyr7176-to-ter（Y7176X）取代，以及 c.20935C-T 转变，产生 arg6979-to-ter（R6979X; 608441.0017）替代。这些突变是通过二代测序方法发现并经桑格测序证实的，在dbSNP（build 137）、1000 Genomes Project、Exome Variant Server或ExAC数据库中均未发现。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计两者都会导致功能丧失。

.0017 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 8

SYNE1，ARG6979TER

讨论 SYNE1 基因中的 c.20935C-T 转换（c.20935C-T, NM_033071.3），导致 arg6979-to-ter（R6979X）取代，在 2 个同胞中以复合杂合状态发现一种严重形式的常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调-8（SCAR8；Synofzik 等人（2016），参见 610743），参见 608441.0016。

.0018 先天性多发性关节挛缩 3，肌源性类型

SYNE1，ARG8193TER

2 名同胞，近亲结婚（K168 家族）所生患有先天性肌源性多发性关节挛缩症（AMC3；618484），Laquerriere et al.（2014）在SYNE1基因的外显子136中鉴定出纯合的c.24577C-T转换（24577C-T，NM_182961），导致arg8193到ter（R8193X）的取代。该突变是通过基因图谱和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。在Exome Variant Server或dbSNP（build 138）数据库中未发现该变体。作者认为这种疾病是由于骨骼肌受累而不是轴胶质细胞所致。该家族是从来自 31 个多重和/或近亲家庭的 63 名患者组成的队列中确定的，这些患者患有不明原因的非综合征性 AMC，并接受了外显子组测序。

.0019 先天性多发性关节挛缩 3，肌源性类型

SYNE1，ARG8746TER

一名 8 岁男孩，父母为土耳其近亲，患有先天性肌源性多发性关节挛缩症（AMC3；Baumann et al.（2017）在SYNE1基因中发现了一个纯合的c.26236C-T转换（c.26236C-T, NM_182961.3），导致C处arg8746-to-ter（R8746X）取代终点站。该突变影响短肌肉特异性 KASH 含有异构体 nesprin-1-α-2 和 CNS 表达的巨型异构体。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，与该家族中的疾病分离。该变异在ExAC数据库中曾以杂合状态被发现（121,366个等位基因中1个）。对患者细胞的分析表明，突变体 mRNA 以正常水平表达，表明截短蛋白的表达水平正常。