心房颤动，家族性，6；ATFB6

有证据表明家族性心房颤动-6（ATFB6）是由染色体 1p36 上的 NPPA 基因（108780）杂合突变引起的。

▼ 说明

心房颤动（AF）是最常见的持续性心律失常，影响超过 200 万美国人，总体患病率为 0.89%。随着年龄的增长，患病率迅速增加，40岁至60岁之间为2.3%，65岁以上为5.9%。最可怕的并发症是血栓栓塞性中风（Brugada et al., 1997）。

有关心房颤动遗传异质性的讨论，请参阅 608583。

▼ 临床特征

Hodgson-Zingman等（2008）报道了一个北欧血统的3代白人家庭，其中11名成员平均年龄40岁被诊断出房颤，其中3例在怀孕期间被诊断出患有房颤。3 名受影响的个体从阵发性房颤转变为慢性房颤，其中 4 名个体心房激动停止，表明进行性电重构。5 名受试者发现心动过速诱发的心肌病，通过有效的药物控制心率后病情得到改善或缓解；随后的超声心动图排除了心脏肥大和收缩功能障碍，但显示 7 名患者左心房扩张，4 名患者左心室扩张。

Abraham等人（2010）研究了一个白人亲属，其中一位母亲和2个孩子患有相对早发的心房颤动，症状首次出现在36岁至46岁之间。先证者在 36 岁时出现心悸、头晕和头晕，并在 42 岁时被诊断为阵发性孤立性房颤，当时事件记录仪记录了一次与快速心室反应相关的房颤发作。家族史显示，他的母亲和姐姐在 44 岁和 50 岁相对年轻的时候被诊断出阵发性房颤。他的母亲随后患上高血压和病态窦房结综合征，在 58 岁时需要安装永久性起搏器。先证者的两个孩子也报告偶尔出现心悸，但尚未记录到 AF。

▼ 测绘

在一个分离常染色体显性房颤的 3 代家族中，Hodgson-Zingman 等人（2008）进行了全基因组连锁分析，排除了已知的房颤基因座。他们在标记 D1S2667 处获得了 3.56 的峰值 2 点 Lod 分数，并通过精细作图鉴定了染色体 1p36-p35 上跨越 24 Mb 的疾病相关单倍型；此区间内的重组事件进一步将临界区域缩小至 11 Mb。

▼ 分子遗传学

Hodgson-Zingman等人（2008）对一个患有心房颤动的3代家族中的候选基因NPPA进行了测序，并鉴定了与该疾病分离的2-bp缺失杂合性（108780.0001），该杂合性在560个对照中未发现。

Abraham等人（2010）在231名房颤患者的队列中分析了KCNQ1（607542）和NPPA基因，并鉴定了NPPA（S64R）错义突变的杂合性；108780.0002）在一个白人亲属分离早发性孤独性房颤的先证者中。这种错义突变在家族中随疾病分离，在白种人、汉族、亚洲人或非裔美国人对照人群中未发现。Abraham et al.（2010）指出，突变携带者和未受影响且不携带突变的房颤家庭成员之间的 ANP 水平没有显着差异。作者还在另一个 AF 家族（ATFB3；ATFB3）中发现了 KCNQ1 基因（607542.0041）的突变。607554）在队列中；功能分析揭示了与突变体相关的惊人相似的功能获得缺陷，其中心房动作电位缩短和钙电流改变是常见机制。

Ren等人（2010）在384名中国房颤患者和844名对照者的队列中分析了NPPA SNP rs5063，但发现没有显着关联。然而，仅涉及 160 名已知患有孤立性 AF 的患者的单独分析显示显着相关性（p = 0.015；调整年龄、性别、高血压、糖尿病和吸烟后，p = 0.003）。rs5063 的次要“A”等位基因被发现会带来单独 AF 的风险，优势比为 1.63，调整后增加至 1.89。对加性、显性或隐性模型下的基因分型数据进行分析表明，加性（p = 0.005）和显性（p = 0.007）模型均与单独 AF 显着相关。直接测序筛选NPPA基因，发现3个先证者携带844名对照者未发现的突变，其中2个3-prime非翻译区突变和1个错义突变（I138T）；然而，这三个家庭都拒绝进一步进行基因分析。Ren et al.（2010）的结论是，NPPA除了是一种致病基因外，还是一种单独性房颤的易感基因。