转移 RNA、线粒体、丝氨酸，1; MTTS1

tRNA-SER，线粒体，1

HGNC 批准的基因符号：MT-TS1

▼ 正文

线粒体丝氨酸tRNA（UCN）由核苷酸7445-7516编码。

▼ 等位基因变异体（9个精选例子）：

.0001 MERRF/MELAS 重叠综合症

线粒体细胞色素 c 氧化酶缺乏症

MTTS1、7512T-C

Nakamura等人（1995）通过错配化学切割（CCM）和核苷酸测序对MERRF（545000）/MELAS（540000）重叠综合征家系进行异质性筛选，发现了MTTS1中的异质性7512T-C转变。基因。该突变破坏了受体茎中高度保守的碱基对。在 120 名正常对照者或 43 名线粒体疾病患者中均未发现该突变。受影响母亲和女儿的肌肉中突变线粒体DNA的比例分别为93%、血液中的76%和87%。

Jaksch等人（1998）报道了2例线粒体脑病和细胞色素c氧化酶缺乏症（220110）患者的相同突变，这些患者与感音神经性听力损失、共济失调、肌阵挛性癫痫和智力低下有关。

.0002 掌跖角化症，伴耳聋

耳聋，非综合征性感觉神经性，线粒体性，包括

MTTS1、7445A-G

Reid等人（1994）报道了一个感音神经性耳聋母系家系中的一种新的线粒体点突变（500008）。耳聋是进行性的、舌后性的，且频率较高。该突变是 MTTS1 基因第 7445 位核苷酸处的 T 到 C 转变。Reid et al.（1994）使用反义序列作为参考来说明本例中突变的性质。按照惯例，大多数研究人员按照Anderson等人（1981）的标准序列报告mtDNA突变，这是大多数开放解读码组的有义链。按照这个约定，Reid等人（1994）描述的MTTS1基因突变应该被给出为7445A-G，而不是互补的7445T-C。（事实上，在同年晚些时候的一篇论文中，Reid等人.（1994）使用AG术语来描述这种突变。）Reid等人（1994）研究的谱系是苏格兰母系起源。

Fischel-Ghodsian 等人（1995）在新西兰血统中描述了由于这种突变而导致的耳聋。Sevior等人（1998）对新西兰家庭进行更详细的临床检查后发现，许多亲属除了耳聋外还患有掌跖角化症（148350）。文献综述表明，另外 3 个大家族被认为具有掌跖角化症和听力损失的常染色体显性遗传。Hatamochi 等人（1982）报道的一个日本家系中有一个家庭，其中 5 名成员患有耳聋和掌跖角化病，只有母系遗传。Sevior 等人（1998）的分析记录了先前在新西兰和苏格兰谱系中发现的相同的 7445A-G 线粒体突变。新西兰和苏格兰谱系中报道的线粒体序列变异在日本谱系中不存在，这表明7445A-G突变在所有3个谱系中孤立出现。这两种表现的外显率和表现力在个体之间存在很大差异，表明还涉及其他环境和/或遗传因素。Sevior等人（1998）指出，Bititci（1975）描述的土耳其家庭中所有受影响的人，其中5代中11人中有进行性知觉性听力损失，其中10人也患有掌跖角化病，并且有母系相关。

7445A-G突变将细胞色素c氧化酶子单元COI的重链（H链）编码的mRNA的终止密码子AGA改变为等效的AGG终止密码子，同时将U-改变为轻链（L-strand）编码的tRNA-ser（UCN）前体中的-C转变。guan 等人（1998）研究了来自新西兰谱系成员的几种淋巴母细胞系，这些细胞系表现出同质形式的 7445A-G 突变。他们表明，突变位于tRNA-ser（UCN）基因序列的3-prime末端侧翼，并影响tRNA前体的加工速率，但不影响加工位点。该突变导致所分析的细胞系中 tRNA-ser（UCN）水平平均降低约 70%，蛋白质合成率降低约 45%。与 7445A-G 突变相关的是 ND6 子单元基因（516006）的 mRNA 水平显着降低，该基因位于上游约 7 kb 处，与 tRNA-ser（UCN）基因共转录。这种减少显着影响ND6子单元的合成速率，并在突变细胞系的耳聋相关呼吸表型中起决定性作用。特别是，它解释了谷氨酸或苹果酸依赖性氧气消耗量的特定且非常显着的减少。guan et al.（1998）提出影响NADH脱氢酶其他子单元的同质mtDNA突变可能在突变细胞呼吸表型的建立中发挥协同作用，就像Leber遗传性视神经病原发突变的外显率一样（莱恩；535000）因相关突变而增加。在新西兰谱系中，ND3 基因第 10084 位（516002）的一个先前未描述的罕见突变将异亮氨酸变为苏氨酸，这可能是新西兰谱系中该临床疾病的外显率高于新西兰谱系的原因。苏格兰血统。

Martin等人（2000）报道了一个法国家系，其成员患有非表皮松解性掌跖角化症和感音神经性耳聋的遗传组合。这两个特征的外显率都是不完整的。不存在其他外胚层缺陷。该组合被证明与线粒体基因组（mtDNA）中的7445A-G点突变有关。

Hutchin 等人（2001）描述了一个来自乌克兰的 3 代家庭，由于同质 mtDNA 7445A-G 突变而患有非综合征性感音神经性进行性耳聋（500008）。该家庭成员没有表现出掌跖角化症的迹象。作者表示，所有 4 个报告的携带这种突变的家庭都具有不同的种族背景，这表明该突变产生于 4 个孤立的遗传背景。

.0003 线粒体细胞色素 c 氧化酶缺乏症

包括神经性耳聋、感音神经性耳聋

耳聋，非综合征性感觉神经性，线粒体性，包括

MTTS1，1-BP INS，7472C

Jaksch等人（1998）在2名线粒体脑病患者的MTTS1基因第7472位核苷酸处发现了1个bp的插入，该患者患有细胞色素c氧化酶缺乏症，并伴有感音神经性听力损失、共济失调、肌阵挛性癫痫和智力低下。

在一个以母系遗传性听力损失为主要特征的西西里家族中，Tiranti等人（1995）发现MTTS1基因的核苷酸位置7472处插入了一个C。9 名患者中有 6 名听力损失伴有共济失调、构音障碍和局灶性肌阵挛。Verhoeven等人（1999）报道了一个荷兰家庭，其患有母系遗传的进行性感音神经性听力损失（500008），其中27名患者具有相同的突变。他们测定了所有家庭成员血液中突变DNA（异质性）的百分比，发现听力损失和白细胞异质性之间没有相关性。然而，在荷兰家庭中，只有一名患有听力损失的家庭成员表现出伴随的神经系统症状，包括共济失调和构音障碍。Verhoeven et al.（1999）建议，修改次要因素必须考虑神经系统异常外显率的家族间差异。此外，他们得出的结论是，应该在母系遗传性听力损失患者中分析这种突变，无论听力损失是非综合征性的还是伴有神经系统异常。三名携带 7472insC 突变的成员在使用氨基糖苷类药物后出现听力损失。为此，Verhoeven et al.（1999）对52名使用氨基糖苷类药物后出现急性听力损失的患者进行了这种突变分析。其中 43 名患者没有亲属关系。43例中有7例发现MTRNR1基因1555A-G突变（561000.0001），但均未检测到7472insC突变。这是第三个被确定为导致听力损失的线粒体突变，其他突变是1555A-G和7445A-G（590080.0002），也存在于MTTS1基因中。

Toompuu等人（1999）对骨肉瘤细胞cybrids中的7472insC突变进行了研究。他们没有发现氨酰化特定缺陷的证据，并且与也与耳聋相关的 np 7445 突变的情况不同，ND6 区域轻链转录本的 RNA 加工模式没有系统性地改变。培养细胞中 np 7472 和 np 7445 突变表型的比较表明，感音神经性耳聋可能是由线粒体 tRNA-ser 功能不足引起的，听觉系统的一些细胞特别容易受到这种影响。

Hutchin等人（2001）在MTTS1基因7472insC异质突变的6个西欧家系中，基于10个多态性限制性酶切位点进行了mtDNA单倍型分析。这些科被分为单倍群K、V和H。单倍群H中有4个科，是欧洲最常见的单倍群（约占40%）。D环区域的序列分析表明，4个单倍群H家族的相关性并不密切，支持7472insC突变在欧洲人群中多次发生。不同 mtDNA 背景上存在相同突变证实了这样的观点：仅 7472insC 突变就足以导致听力损失，并且当存在非常高的水平时，还会导致神经功能障碍。

.0004 耳聋，非综合征性感觉神经性，线粒体

MTTS1、7510T-C

Hutchin et al.（2000）报道了感音神经性听力损失家族（500008）受影响成员中MTTS1基因第7510位核苷酸处的异质T到C转变。家庭内的遗传模式与母系遗传一致。预计该突变会破坏 tRNA 受体茎中的碱基配对。

.0005 耳聋，非综合征性感觉神经性，线粒体

MTTS1、7511T-C

在Friedman等人（1999）先前报道的一个具有典型母系遗传性非综合征性听力损失的非洲裔美国大家庭（500008）中，Sue等人（1999）在MTTS1基因（590080.0005）中发现了同质7511T-C转换。

Chapiro 等人（2002）在 2 个法国非综合征性耳聋家族中发现了 7411T-C 转变。第一家庭的先证者在3岁时被诊断为语言发育迟缓并伴有中度双侧感音神经性听力损失。该突变在患者和接受测试的 8 名母系亲属中是同质的，其中 5 人有听力障碍。听力损失从轻度到重度，平均损失51分贝。听力障碍的诊断是在 3 岁至 33 岁之间建立的。先证者的听力损失是进行性的，但家庭中其他聋人成员的听力损失都没有。第二个家庭的先证者出现语前双侧严重感音神经性耳聋。他20岁时开始出现双侧永久性耳鸣。他的母亲和 4 个兄弟姐妹患有听力障碍，从轻度单侧耳聋到严重双侧耳聋，诊断时年龄各异。突变mtDNA水平存在差异，其中5名亲属为同质水平，9名亲属为异质水平（血液、尿液、毛根细胞和漱口水样本中突变mtDNA水平为51-85%，与病情严重程度无关）疾病）。在该家庭的几个异质或同质成员中，不存在已知的听力问题。这种高变异性表明存在改变这种突变表达的遗传和/或环境因素。

.0006 氨基糖苷引起的耳聋

MTTS1、7444G-A

Jin et al.（2007）在 1,542 名患有氨基糖苷类耳毒性（580000）或非综合征性感音神经性听力损失的中国汉族个体中，发现了 7 名 MTTS1 基因中的 7444G-A 转换。所有 7 名先证者均在 1 至 3 岁时服用氨基糖苷类药物，并在 3 个月内开始出现听力损失。其中两名先证者同时具有7444G-A和MTRNR1基因突变（1555A-G；561000.0001）。家族史表明仅 7444G-A 突变的外显率非常低。相比之下，同时携带 7444G-A 和 1555A-G 的 2 个家族中，有几位成员在未暴露于氨基糖苷类药物的情况下出现感音神经性听力损失，表明携带 2 种突变的家族中听力损失的外显率较高。

.0007 耳聋，非综合征性感觉神经性，线粒体

MTTS1、7445A-C

Jin等人（2007）在一名患有非综合征性轻度听力障碍的中国汉族个体（500008）中发现了MTTS1基因中的7445A-C颠换。他于 10 岁时发病，无氨基糖苷类接触史。家族史表明 7445A-C 突变的外显率非常低。

.0008 运动不耐受、肌肉疼痛和乳酸血症

MTTS1、7497G-A

Grafakou et al.（2003）在一名 13 岁女孩的 MTTS1 基因中发现了 7497G-A 转变，该女孩从 7 岁时开始患有运动不耐受、肌肉疼痛和乳酸血症。精神运动发育正常，并且没有听力损失。体格检查显示肌肉质量、力量和张力正常。肌肉活检显示参差不齐的红色纤维（25%）和 80% COX 阴性纤维，以及呼吸复合物 I、III 和 IV 中的酶缺陷，与线粒体疾病相一致。该突变在骨骼肌中是同质的，在白细胞中是异质的，90%。该患者的无症状母亲白细胞异质性约为10%。在 200 名对照者中未发现该突变。Grafakou等人（2003）强调，该患者似乎只有肌肉受到影响，并得出结论，骨骼肌中必须需要高水平的突变mtDNA才能导致疾病表现。

.0009 耳聋，非综合征性感觉神经性，线粒体

MTTS1、7505T-C

在一个患有母系遗传的线粒体非综合征性感音神经性耳聋（500008）的第 3 代汉族家族的受影响成员中，Tang 等人（2010）在 MTTS1 基因中发现了同质 7505T-C 转换，破坏了 DHU 茎上的保守碱基对。 tRNA-丝氨酸。在 449 名中国对照者中未发现该突变。患者细胞中tRNA-ser的量明显减少（约为对照值的35%）。Tang等（2010）提出，这种蛋白质的缺乏可能会导致线粒体蛋白质合成速率降低和细胞呼吸缺陷。该家庭听力损失的严重程度从轻度到重度不等，受影响个体的平均发病年龄为8岁（范围3至18岁）。两名突变携带者未受影响，表明外显率不完全。突变分析发现了 37 个额外的 mtDNA 变异，包括 MTTA 基因中的 5587T-C 变化（590000），这可能导致了表型，尽管患者细胞中的 MTTA 水平正常。