脊髓小脑共济失调 17; SCA17
- 亨廷顿病样 4；HDL4
- 橄榄桥小脑萎缩 V；OPCA5
- 小脑实质疾病 II；CPD2
此处使用数字符号（#）是因为有证据表明脊髓小脑共济失调-17（SCA17）可能是由 TATA 框结合蛋白（TBP; 600075）在染色体 6q27 上。
▼ 正文
有证据表明脊髓小脑共济失调 17 ( SCA17 ) 可能是由 TATA 盒结合蛋白 (TBP; 600075)中编码谷氨酰胺 (CAG 或 CAA) 的三核苷酸重复序列的杂合扩展引起的）位于染色体 6q27 上。
▼ 说明
SCA17是一种神经系统疾病，其特征为小脑性共济失调、锥体和锥体外系体征、认知障碍、精神病和癫痫发作。大多数患者在 30 岁以后出现症状，但也有报道称症状较早出现。临床表型和遗传模式与亨廷顿病（HD； 143100 ）相似（Gao等，2008）。
SCA17显示出复杂的遗传模式，包括常染色体显性遗传、不完全外显的常染色体显性遗传和双基因（参见分子遗传学），具体取决于 TBP 重复扩增的大小。未受影响的个体的 TBP 基因中有 25 至 41 个 CAG/CAA 重复序列。具有 47 个或更多 CAG/CAA 重复的等位基因对于SCA17是完全渗透的。重复次数在 41 到 46 之间的“中间扩展”等位基因显示出不完全的外显率。然而，具有中间 TBP 扩展等位基因与 STUB1 基因 ( 607207 )杂合突变相结合的患者表现出该疾病的完全外显率，这表明中间SCA17实际上是一种双基因疾病，并且可能代表与 SCA48 (618093) 相同的实体，SCA48 ( 618093 )相似的表型（Magri 等人，2022）。很少有人发现 SCA17是由纯合子或复合杂合子 TBP 重复扩增引起的，与常染色体隐性遗传一致。
有关常染色体显性脊髓小脑共济失调的一般讨论，请参阅 SCA1 ( 164400 )。
▼ 临床特征
小出等人(1999)描述了一个散发性复杂神经系统疾病的病例，伴有小脑性共济失调、锥体征和严重智力障碍。
祖尔克等人(2001)描述了 2 个患有常染色体显性退行性多系统疾病的德国家庭，主要表现为共济失调和智力障碍，但也累及锥体、锥体外系和可能的自主神经系统。
中村等人(2001)在 4 个日本家系中发现了一种脊髓小脑性共济失调 ( SCA17 )。发病年龄为 19 至 48 岁，症状包括共济失调、运动迟缓和痴呆。1 名患者死后脑组织表现出小神经元萎缩和中度损失，神经胶质增生主要发生在尾状核和壳核，丘脑、额叶皮层和颞叶皮层也有类似但中等程度的变化。小脑中发现浦肯野细胞中度损失和伯格曼神经胶质细胞增加。使用抗泛素 ( 191339 ) 和抗 TBP 抗体进行的免疫细胞化学分析显示神经元核内包涵体，并且大多数神经元细胞核被 1C2 抗体广泛染色，该抗体可识别扩展的多聚谷氨酰胺束。
Rolfs 等人在 1,318 名患有 SCA 的白种人患者中(2003)鉴定出来自 4 个家庭的 15 名患者的 TBP 基因重复扩增，表明SCA17。Koeppen 等人报告了其中一个家庭。（1981）。重复次数范围为 45 至 54 次。发病的中位年龄为 23 岁，到 43 岁时，所有具有扩展等位基因的患者都表现出神经或精神功能障碍。重复的长度和发病年龄之间只有微弱的相关性。临床特征有所不同，但除 1 例外，所有患者均表现出 1 种或多种共济失调、构音障碍和吞咽困难的特征，并且大多数表现出精神症状，包括抑郁、迷失方向、攻击性、偏执和痴呆。偶尔出现肌张力障碍和锥体外系运动。至少 8 名患者的症状之一是精神症状。对 1 个家庭的 3 名姐妹进行的神经病理学检查显示，大脑重量总体下降，小脑浦肯野细胞丧失，并且大量具有抗 TBP 和抗 1C2 免疫反应性的神经元包涵体广泛分布在整个大脑灰质中。罗尔夫斯等人(2003)强调了SCA17的精神表现。
马尔特卡等人(2003)报道了一个意大利家庭，其中 4 代中有 9 名成员患有常染色体显性SCA17。最后一代中的 1 名受影响成员在 3 岁时就发病得很早。当时她出现共济失调步态，伴有足内旋和构音障碍。13岁时，她出现了括约肌失控、癫痫发作、痉挛、震颤、反射亢进、足底伸肌反应和智力低下等症状。其他受影响的成员在三至七十岁期间发病，其特征为共济失调、痴呆、精神症状、锥体外系特征和小脑萎缩。遗传分析显示，第三代受影响成员的TBP基因中有53个CAG/CAA重复等位基因，而第四代受影响成员则有66个重复扩增。马尔特卡等人(2003)指出，这是报道的最大的 TBP 基因扩增，并强调了该患者的极其严重的表型和早期发病。
Stevanin 等人发现， 60 名患者中有 2 名具有亨廷顿病样表型，但亨廷顿基因没有突变(2003)鉴定了 TBP 基因中扩展的三核苷酸重复。这两名患者均来自法国，分别在 23 岁和 29 岁时出现行为变化，后来发展为痴呆。其他特征包括舞蹈症、小脑步态、下肢反射亢进和脑桥小脑萎缩。其中一名患者表现出僵硬。两例病例均无家族史，但一名患者未受影响的父亲也有相同的 TBP 重复扩增，表明该疾病的外显率降低。
鲍尔等人(2004)报道了 9 名 TBP 基因重复扩增的患者，他们的疾病表型与亨廷顿病无法区分。除了小脑共济失调外，患者还表现出精神障碍、痴呆和舞蹈症。作者认为，TBP 基因突变可能是患有小脑性共济失调、HD 样症状、阳性家族史（显性分离）且亨廷顿蛋白基因突变已被排除的患者的潜在基因型。
丰岛等人(2004)报道了一位患有亨廷顿病样表型的患者的神经病理学发现，该患者的 TBP 基因中 48 个三核苷酸重复是纯合的。大脑皮层神经元压缩导致轻度神经元损失，纹状体神经元轻度损失，小脑浦肯野细胞中度损失。许多1C2阳性神经元核存在于大脑皮层深层以及壳核和小脑中。作者还发现，除了受神经元损失影响的区域外，中枢神经系统区域广泛存在弥漫性核内聚谷氨酰胺聚集体积累。
菲拉等人(2002)报道了一个来自意大利南部的家庭，患有早发性常染色体显性痴呆，伴有共济失调、锥体外系特征和癫痫。共有 14 名受影响者，跨越 5 代。发病年龄从22岁到53岁不等，75%的患者出现精神症状，包括抑郁、性格改变、疏忽个人护理、妄想、幻觉和酗酒。疾病进展缓慢，所有患者最终出现痴呆、共济失调、轴性强直和构音障碍。大多数患者有全身性癫痫发作和轻度肌张力障碍。在疾病的最后阶段，患者卧床不起、关节炎、吞咽困难和失禁。MRI 显示皮质和小脑萎缩。布鲁尼等人(2004)报告了Filla 等人报告的家庭患者的神经病理学结果。（2002）。她 17 岁时出现行为和额叶损伤，并逐渐恶化直至 48 岁时死亡。大脑所有区域均出现弥漫性萎缩，其中小脑受影响最严重。纹状体、丘脑背内侧核和下橄榄体有严重的神经元损失和神经胶质增生。神经元核内包涵体用抗 TBP 和 1C2 染色。
哈格纳等人(2004)报道了一个德国家庭，其中一位母亲和她的两个女儿患有SCA17。所有患者均以局灶性肌张力障碍为主要症状，分别包括足肌张力障碍、手肌张力障碍和斜颈。肌张力障碍之后出现进行性小脑共济失调。这位 48 岁的母亲在病程后期出现了痴呆、沉默症、吞咽困难和明显的痉挛。她的女儿在报告时分别为 27 岁和 23 岁，尚未出现其他症状。哈格纳等人(2004)强调局灶性肌张力障碍可能是SCA17的症状。
马格里等人(2022)报告了 30 名SCA17患者，由于中间 TBP 扩展 (41-46) 与 STUB1 ( 607207 ) 变体组合，称为SCA17 -DI (双基因)。这些患者在成年期（19-62 岁）发病，其中 65% 的受试者在 50 岁内表现出该疾病。首先报告的症状是小脑性共济失调（85%）、认知能力下降（23%）、行为异常（20%）和舞蹈症（12%）。90%的患者存在认知能力下降。脑部 MRI 显示SCA17的典型特征，包括小脑、基底神经节和皮质萎缩。SCA17 -DI 患者的线性回归分析未显示发病年龄和重复次数之间存在关联。然而，在TBP 重复次数等于或大于 47 并且没有 STUB1 变异的 SCA17患者中观察到显着的负相关。
▼ 其他特点
明尼罗普等人(2005)对 2 名基因确诊为SCA17 的无关男性患者进行了正电子发射断层扫描 (PET) 和单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 成像。两名患者的壳核葡萄糖代谢均显着降低，基底神经节多巴胺转运蛋白活性降低，壳核明显减少。此外，1 名患者小脑和尾状核糖代谢降低。研究结果表明多巴胺能系统在SCA17中发挥着重要作用。明尼罗普等人(2005)指出， SCA17患者壳核中葡萄糖代谢的严重降低与亨廷顿病患者的情况相似。
拉塞克等人(2006)使用基于 MRI 体素的形态测定法观察了 12 名SCA17患者的 2 种脑退化模式。临床特征包括共济失调（11 例）、痉挛（9 例）、锥体外系体征（11 例）、痴呆（6 例）和精神障碍（11 例）；1 名突变携带者临床上不受影响。与对照组相比，SCA17患者的小脑、基底神经节、额叶和颞叶出现灰质萎缩。回归分析显示共济失调与小脑萎缩、痉挛/锥体外系体征与基底神经节萎缩、神经心理学评分与伏隔核萎缩之间的相关性。人格变化与额叶皮层和边缘区域的萎缩相关。
曼加内利等人(2006)报道了来自 4 个家庭的 9 名SCA17患者的电生理学研究。其中两个家庭先前已被报道过（Bruni 等人，2004 年；Maltecca 等人，2003 年）。所有患者的脑干听觉诱发电位（BAEP）均异常，提示脑干受累。三名接受测试的患者表现出下肢运动神经传导时间延长，表明锥体束受累呈长度依赖性。肌电图和神经传导研究以及视觉诱发电位均正常，分别表明缺乏周围神经或视觉系统受累。大多数患者的体感诱发电位异常，与沿脑干尾部的通路受累一致。
胡布纳等人(2007)观察了来自4个家庭的15名SCA17患者的眼球运动异常。四名突变携带者在临床上未受影响。使用基于视频的系统进行的特定动眼神经检查显示，平滑追踪启动和维持受到严重损害，而第一次追赶扫视的潜伏期、速度和位置误差均正常。三分之一的患者发现凝视诱发的眼球震颤，并且抗眼跳 (52%) 和记忆引导眼跳 (42%) 的错误率出现病理性增加。动眼神经障碍与重复长度无关，但随着疾病持续时间而增加。胡布纳等人。（2007）得出的结论是，一些动眼神经障碍与小脑变性相一致，而反和记忆引导眼跳的错误率增加与反射性运动的额叶皮层抑制缺陷一致。
▼ 遗传
SCA17最常见的是作为常染色体显性遗传疾病（Zuhlke 等人，2001）。
由于重复等位基因的配置中断，SCA17的预期并不常见，这导致代际遗传过程中的稳定。拉斯穆森等人(2007)报道了 3 个多代墨西哥SCA17家族，具有不间断的 TBP 重复等位基因扩展。有明确的临床证据表明，发病年龄较早，后代疾病严重程度增加。遗传分析表明，不间断扩增的等位基因在遗传过程中容易进一步扩增。随着父系遗传和年龄的增加，观察到了更大的扩张。多聚谷氨酰胺束长度的小幅增加导致了高水平的遗传预期。这些家庭中超过三分之一的患者在儿童时期发病，这在SCA17中并不常见。
高等人(2008)使用小库 PCR 比较了 1 个墨西哥、4 个日本和 2 个德国SCA17家族中扩展的 CAG 重复序列的体细胞不稳定性。CAG 重复序列有 2 种不同的构型：复合体或 I 组，由 (CAG)3 (CAA)3 (CAG)n1 CAA-CAG-CAA (CAG)n2 CAA-CAG （“n1”从 7 到 11 和“n2”从9至21)和由(CAG)3(CAA)3(CAG)n1CAA-CAG(“n1”从42至47)组成的简单或组II。这些重复序列中的 CAG 和 CAA 都编码谷氨酰胺。I 组突变倾向于收缩，而 II 组突变倾向于持续扩张。对个体等位基因的分析显示突变频率与CAG/CAA重复次数之间存在相关性(0.76)，但两组之间的差异不显着。然而，CAG/CAA 重复的配置与不稳定性之间存在很强的相关性：那些 CAA 中断较多的人表现出更高的稳定性，而那些 CAA 中断较少或没有的人则表现出更高的不稳定性。这些变化还与代际不稳定和对发病年龄的预期相关。值得注意的是，纯 CAG 重复显示出扩张和收缩，而中断的重复则主要显示出收缩频率明显较低。高等人(2008)表明重复构型是不稳定的关键决定因素，CAA 中断（即 CAA-CAG-CAA 或结构域 3）可能作为SCA17基因座处 CAG 重复进一步扩展的限制因素。
常染色体隐性遗传
雇用等人(2011)报道了一个印度近亲家庭，其中几人患有SCA17。先证者由相关父母所生，被发现 TBP 基因中 47/47 CAG/CAA 重复是纯合的。他 36 岁时发病，54 岁时死于亨廷顿舞蹈症样疾病。还有其他几位受影响的家庭成员，但仅对先证者的一名 21 岁侄子进行了基因分析，该侄子具有杂合 37/48 重复基因型，并在 19 岁时出现共济失调。在第二个家庭中，一名印度男子发现相关父母所生的孩子的 48/48 CAG/CAA 重复扩增是纯合的。他 41 岁时患上亨廷顿样疾病，并于 47 岁时死亡。他没有类似疾病的家族史，而且他未患病的父母都活到了晚年。与具有相似重复长度的有症状杂合子相比，这些纯合子患者的表型在严重程度或发病年龄上没有差异。印度对照组的正常重复范围为 21 至 42，其中 91% 的等位基因重复范围为 33 至 39。
▼ 分子遗传学
小出等人报道的案例(1999)与 TBP 基因 ( 600075.0001 )外显子 3 中 CAG 重复的扩展有关。该基因编码63种谷氨酰胺，远远超出正常人的范围（白种人为25至42种；日本人为31至42种）。
在Zuhlke 等人报告的家庭中(2001)，受影响个体中 TBP 基因的扩展 (CAG)n 等位基因范围在 50 到 55 个残基之间。在 1 个家庭中，2 个受影响的姐妹有 1 个三核苷酸重复序列不同，并且在从其中一个姐妹遗传给她的女儿后，重复序列被延长了 2 个单位。这种扩张可能导致女儿发病年龄较早。在另一个家族中，(CAG)n 元件与 CAA 中断相结合，而其他基因中的 CAG 扩展尚未描述过。
在Nakamura 等人报道的日本谱系中(2001)，TBP 中存在异常 (CAG)n 扩增，重复范围为 47 至 55 个。
西尔维拉等人(2002)报道了一名患者在 52 岁时出现步态共济失调，并伴有进行性精神恶化和痴呆。TBP 基因的序列分析显示 (CAG)n 和 (CAA)n 的重复结构不连续，编码 43 个谷氨酰胺。西尔维拉等人(2002)表明该患者的疾病发病较晚和临床症状较轻与扩展等位基因的小尺寸相关。
Stevanin 等人在患有亨廷顿病样表型的患者中。（2003）和鲍尔等人(2004)鉴定了 TBP 基因的重复扩增。
在菲拉等人报道的家庭中(2002)，布鲁尼等人(2004)在 TBP 基因中发现了 52 个 CAG 重复扩增，从而确立了SCA17的诊断。
在一位最初被认为患有变异型克雅氏病（见123400）的患者中，Shatunov 等人(2004)发现 PRNP 基因 ( 176640 ) 没有突变，并在 TBP 基因中鉴定出具有 55 个 CAG/CAA 重复的扩展等位基因，从而确立了SCA17的诊断。
双基因SCA17
在具有中等大小 TBP 重复等位基因 (41-49) 的SCA17家族中， Magri 等人(2022)观察到，大约 40% 携带 41-49 等位基因的家庭成员在 50 岁或以上时没有受到影响，这与不完全外显率一致。下一代测序揭示了 STUB1 基因 ( 607207 ) 在SCA17发病机制中的作用，这可以解释具有中间 TBP 等位基因的人遗传性的缺失。在 31 名与中间 TBP 扩展等位基因（41 至 49 个 CAG/CAA 重复）相关的SCA17受影响的指示病例中，27 名 (87%) 患者还携带 STUB1 基因杂合变异。所有具有 STUB1 变异的患者都有 41 至 46 个 CAG/CAA 重复的 TBP 扩展。三名 TBP 扩增最大的患者 (47-49) 在 STUB1 或其他基因中不存在致病性变异。一名 TBP(42) 扩增患者的 VCP 基因 ( 601023 ) 携带错义变异 (G334V) 。在另外 9 例携带完全渗透 TBP 等位基因的SCA17指数病例中未观察到 STUB1 突变(51-54)。对具有 STUB1 变异的家族进行的分离研究表明，同时具有中间 TBP (41-46) 等位基因和杂合 STUB1 变异的个体呈现SCA17表型，而具有 TBP(41-46) 等位基因或 STUB1 变异杂合的个体（ 8名患者）未受影响。另有 6 个家族被发现分离出带有 TBP(40) 等位基因的 STUB1 变体。在 2 个家庭（43 和 49）中，3 名受影响个体和 1 名未受影响个体具有 STUB1 变异和 TBP(39) 等位基因。在携带 TBP(40-45) 等位基因的健康对照中未发现 STUB1 变异。马格里等人(2022)得出结论，SCA17具有复杂的遗传模式：对于等于或大于 47 的 TBP 重复，它是单基因的；而当与 STUB1 突变组合时，对于 40 到 46 之间的 TBP 重复，它是双基因的。这些数据表明，STUB1突变的存在对于携带TBP(41-46)中间等位基因的受试者的疾病表现是必要的，而47或更多的TBP重复序列足以引起该疾病。杂合 STUB1 突变与 SCA48 ( 618093 )相关，其与SCA17具有相似的表型。马格里等人(2022)得出结论，杂合 STUB1 变异本身不会引起该疾病，这对 SCA48 作为单基因疾病的存在产生了怀疑，并表明双基因 SCA17和SCA48 可能是相同的疾病。这些作者指出了遗传咨询的影响。
▼ 群体遗传学
李等人(2009)在 661 名韩国共济失调患者中的 2 名 (0.3%) 和 98 名舞蹈症患者中的 2 名 (2.0%) 中发现了 TBP 基因的重复扩展。每组中的患者都是相同的 2 名患者，并且由于他们表现出两种症状而被纳入两个较大的组中。一名患者在十几岁的时候发病，另一名患者在二十多岁的时候发病。
▼ 动物模型
马尔季亚诺夫等人(2002)通过定向破坏使小鼠 Tbp 基因失活。Tbp+/-小鼠以预期的孟德尔频率出生，大小和体重正常，没有表现出明显的异常，并且具有生育能力。TBP杂合子小鼠杂交未能产生可存活的新生纯合突变小鼠。然而，在交配后3.5天(E3.5)，可以用PCR检测到近似孟德尔比例的Tbp -/- 小鼠。当通过免疫荧光检查 Tbp 蛋白的表达时，检测到 Tbp 标记完全阴性的囊胚。体外培养 1 天的外植囊胚中不存在 TBP。在 E2.5 的 8 个细胞阶段胚胎中也检测到 Tbp 水平大幅降低，这表明母体 Tbp 库在此阶段显着耗尽，并且在囊胚阶段无法检测到。来自Tbp杂合子杂交的囊胚在E3.5处外植并在体外培养。大约 25% 的囊胚迅速停止生长并死亡，而其他囊胚则从透明带孵化并继续发育。2天后，在生长停滞的Tbp纯合突变体胚胎中观察到广泛的细胞凋亡。Tbp 呈阴性染色的胚胎也在 E4.5 时恢复。这些胚胎通常包含 30 至 40 个细胞，比野生型 E3.5 胚泡中常见的细胞少，表明生长停滞发生在 E3.5 之前，正如 Tbp 水平变得不可检测一样。
沙阿等人(2009)表征了表达 PolyQ 扩展的 TBP 的细胞和小鼠模型。大鼠 PC12 细胞模型表现出神经元功能障碍的特征，包括细胞活力下降和神经突生长缺陷。高亲和力神经生长因子受体 Trka (NTRK1; 191315 ) 在 PC12 细胞中被突变 TBP 下调。在浦肯野细胞变性之前，SCA17转基因小鼠的小脑中也发生了 Trka 的下调。突变体TBP结合更多的Sp1 ( 189906 )，减少其对Trka启动子的占据并抑制Trka启动子的活性。沙阿等人(2009)表明突变体TBP对TRKA的转录下调可能有助于SCA17发病机制。
▼ 历史
Carter 和 Sukavajana (1956)、Konigsmark 和 Lipton (1971)以及Chandler 和 Bebin (1956)报道了患有橄榄脑桥小脑萎缩 V (OPCA5) 的亲属。除了小脑体征外，僵硬和精神恶化也是一致的特征。在所有病例中，基底神经节均观察到神经元丢失。皮质变化与痴呆相关。Carter 和 Sukavajana (1956)描述了一位父亲和 5 个儿子和一个女儿（兄弟姐妹有 19 个）患有家族性小脑卵巢变性，并伴有晚期僵化和痴呆。尸检显示小脑严重萎缩，橄榄核和黑质变性。
在小脑实质疾病 II (CPD2) 中，共济失调和构音障碍会在 40 岁或 50 岁的时候出现。Richter (1940)描述了 3 名受影响的同胞，Thorpe (1935)描述了 2 名受影响的同胞。尸检显示浦肯野细胞缺失，但颗粒细胞和齿状神经元仅轻度丢失。下橄榄核和脑桥正常。
