序列相似度50的家庭，成员A；FAM50A

XAP5基因
DXS9928E
HXC26
9F

HGNC 批准的基因符号：FAM50A

细胞遗传学定位：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:154,444,141-154,450,654（来自 NCBI）

▼ 说明

FAM50A 基因编码一种核定位蛋白，该蛋白参与 mRNA 加工并在剪接体 C 复合体中发挥作用（Lee 等人总结，2020）。

▼ 克隆与表达

Toyoda等人（1996）通过使用增强型启动子捕获系统用从Xq28获得的粘粒片段筛选人骨骼肌cDNA文库，克隆了部分XAP5 cDNA，他们将其命名为HXC-26。Mazzarella等人（1997）从人畸胎癌cDNA文库中克隆了全长XAP5 cDNA。全长 cDNA 编码推导的 339 个氨基酸的可溶性蛋白质，预计分子量约为 40 kD。它含有 23% 的碱性残基和 SV40 大 T 抗原核定位信号。通过Northern印迹分析，Mazzarella等人（1997）在所有检查的组织中检测到了主要的1.4-kb条带，在一些组织中还可以检测到额外的1.8-kb条带。胎儿大脑、肝脏，尤其是肾脏中表达丰富，而来自同等成人器官的信号很少；在成人心脏、骨骼肌、脾脏、胸腺、前列腺和小肠中表达较高。

Lee等人（2020）发现FAM50A基因在胎儿人体组织中普遍表达，包括大脑。

▼ 基因结构

XAP5基因包含13个外显子，基因组序列跨度为6.5至8 kb（Toyoda et al., 1996；马扎里拉等人，1997）。Mazzarella et al.（1997）在XAP5的5-prime UTR中鉴定出一个多态CCG重复区域。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Toyoda et al.（1996）和Mazzarella et al.（1997）在Xq28上鉴定出了FAM50A基因。

▼ 基因功能

在细胞研究中，Lee et al.（2020）发现FAM50A在整个细胞周期中分散的核定位。相互作用的蛋白质包括那些参与RNA加工和剪接体效应子的蛋白质。

▼ 分子遗传学

Mazzarella 等人（1997）通过对 48 个不相关的雄性进行 XAP5 基因 CCG 重复区域的 PCR 检测，证明最长的 CCG 运行范围为 8 至 12 次重复，其中 9 次重复是最常见的。

X染色体连锁综合征智力发育障碍，Armfield型

来自5个不相关家族的男性患有Armfield型X染色体连锁综合征智力发育障碍（MRXSA；300261），Lee et al.（2020）鉴定出FAM50A基因杂合错义突变（300453.0001-300453.0005）。第一个家族，即Armfield等人（1999）报道的原始家族，是通过对Xq28上已确定的连锁区间内的候选基因进行Sanger测序发现的突变。随后通过 GeneMatcher 项目又发现了另外四名患有这种疾病的无关男性。来自无关患者的 3 个突变是从头发生的，1 个是从未受影响的母亲遗传的。所有突变都是错义变体，发生在 XAP 结构域中高度保守的残基处，并且在 gnomAD 数据库中不存在任何突变。对 2 名患者外周血细胞的 RNA 分析显示转录组失调和剪接体缺陷的证据。没有一个突变体能够完全挽救 fam50a 缺失斑马鱼的表型缺陷，这表明它们是低等位基因。

▼ 动物模型

Lee等人（2020）发现fam50a直系同源物在发育中的斑马鱼胚胎中普遍表达，包括大脑、眼睛和下颌骨。fam50a 基因的敲低会导致早期死亡，这与大脑、眼睛和软骨前部发育异常以及面部特征畸形有关。早期神经发生也存在与增殖标记物耗尽相关的缺陷。RNA-seq 分析显示整体转录失调，mRNA 加工或剪接存在缺陷。受影响的途径包括涉及神经发育和大脑功能的途径。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 智力发育障碍，X染色体连锁，综合症，ARMFIELD类型

FAM50A、ASP255GLY

受影响的原生家系成员（K8100）患有Armfield型X染色体连锁综合征智力发育障碍（MRXSA；300261）最初由 Armfield 等人（1999）报道，Lee 等人（2020）在 FAM50A 基因中发现了一个半合子 c.764A-G 转换（c.764A-G, NM_004699.4），产生了 asp255- XAP结构域保守残基处被to-gly（D255G）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离；它不存在于 gnomAD 数据库中。转染该突变的 COS-7 细胞的体外研究显示 FAM50A 蛋白水平正常且核定位正确。该突变无法完全挽救 fam50a 缺失斑马鱼的表型缺陷，表明它是一个亚等位基因。

.0002 智力发育障碍，X染色体连锁，综合症，ARMFIELD类型

FAM50A、TRP206GLY

7岁男童（K9648家系）患有Armfield型X染色体连锁综合征智力发育障碍（MRXSA；300261），Lee et al.（2020）在FAM50A基因中发现了一个半合子c.616T-G颠换（c.616T-G, NM_004699.4），导致保守的trp206-to-gly（W206G）取代XAP结构域中的残基。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，是遗传自未受影响的母亲；它不存在于 gnomAD 数据库中。转染该突变的 COS-7 细胞的体外研究显示蛋白质水平正常且核定位正确。对患者血细胞的 RNA 分析显示转录组失调和剪接体缺陷的证据。该突变无法完全挽救 fam50a 缺失斑马鱼的表型缺陷，表明它是一个亚等位基因。

.0003 智力发育障碍，X染色体连锁，综合症，ARMFIELD类型

FAM50A、GLU254GLY

9.7岁男童（K9656家系）患有Armfield型X染色体连锁综合征智力发育障碍（MRXSA；300261），Lee et al.（2020）在FAM50A基因中发现了一个从头半合子c.761A-G转变（c.761A-G, NM_004699.4），导致在XAP 结构域中高度保守的残基。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。转染该突变的 COS-7 细胞的体外研究显示 FAM50A 蛋白水平正常且核定位正确。对患者血细胞的 RNA 分析显示转录组失调和剪接体缺陷的证据。该突变无法完全挽救 fam50a 缺失斑马鱼的表型缺陷，表明它是一个亚等位基因。

.0004 智力发育障碍，X染色体连锁，综合症，ARMFIELD类型

FAM50A、ARG273TRP

10.5岁男孩（K9667家系）Armfield型X染色体连锁综合征智力发育障碍（MRXSA；300261），Lee et al.（2020）在FAM50A基因中发现了一个从头半合子c.817C-T转换（c.817C-T, NM_004699.4），导致arg273到trp（R273W）的取代XAP 结构域中高度保守的残基。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。尚未对患者细胞进行研究，但该突变无法完全挽救 fam50a 缺失斑马鱼的表型缺陷，表明它是一个亚等位基因。

.0005 智力发育障碍，X染色体连锁，综合症，ARMFIELD类型

FAM50A、ASP255ASN

一名26岁男性（K9677家系）患有Armfield型X染色体连锁综合征智力发育障碍（MRXSA；300261），Lee et al.（2020）在FAM50A基因中发现了一个从头半合子c.763G-A转换（c.763G-A, NM_004699.4），导致asp255到asn（D255N）的替换XAP 结构域中高度保守的残基。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。尚未对患者细胞进行研究，但该突变无法完全挽救 fam50a 缺失斑马鱼的表型缺陷，表明它是一个亚等位基因。