FANCONI 贫血，补充组 L; FANCL

补充组L（FANCL）范可尼贫血是由PHF9（FANCL）纯合或复合杂合突变引起的；608111）染色体2p16上的基因。

▼ 说明

范可尼贫血（FA）是一种导致基因组不稳定的临床和遗传异质性疾病。典型的临床特征包括主要器官系统发育异常、早发性骨髓衰竭和高度易患癌症。FA 的细胞特征是对 DNA 交联剂过敏和高频率的染色体畸变（表明 DNA 修复缺陷）（Deakyne 和 Mazin 总结，2011）。

有关范可尼贫血遗传异质性的其他一般信息和讨论，请参阅 227650。

▼ 临床特征

Meetei等人（2003）在未指定互补组（后来称为FANCL）范可尼贫血个体的细胞系（EURA868）中检测到很少或没有PHF9蛋白。EURA868 细胞的表型与其他范可尼贫血细胞相似，包括缺乏单泛素化 FANCD2（613984）和对丝裂霉素 C 过敏。这些范可尼贫血缺陷通过 PHF9 的异位表达得到纠正。

Ali等人（2009）报道了一名患有FANCL的男性患者，其患有发育迟缓、牛奶咖啡斑、轻度细胞减少和白血病家族史。

Vetro 等人（2015）报道了 2 名无血缘关系的婴儿患有严重的 FANCL，表现为多种先天性异常，让人想起 VACTERL（192350）或 VACTERL-H（276950）。首例患者（病例1b）为摩洛哥近亲婚生，妊娠14周时产前超声检查发现桡骨发育不全、胎儿宫内发育迟缓。后来的检查显示法洛四联症、左肾发育不全、右肾肾积水和食管闭锁。出生后，患者表现出距离过远、鼻根宽、脸颊浮肿、双侧拇指缺失。两个月后，婴儿死亡，尸检证实存在异常。家族史包括 2 个胎儿先天性畸形；已终止妊娠的 1 例的现有数据也显示出类似的特征。第二个家庭中，荷兰女婴（病例2）表现出宫内发育迟缓、脑积水、鼻尖凹陷的面部畸形、小耳、小眼畸形、腭裂、短颈、短前臂、桡骨手无拇指、骶骨发育不全、以及肛门闭锁伴直肠阴道瘘。她还患有心脏缺陷和肾脏发育不全。她在出生两天后就去世了。使用 DEB 或 MMC 时，两名患者的细胞均显示出染色体断裂增加，这与范可尼贫血的诊断一致。

▼ 遗传

Vetro等人（2015）报道的FANCL在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在来自补充组FANCL范可尼贫血个体的细胞系（EUFA868）中，Meetei等人（2003）发现很少或没有PHF9蛋白。该细胞系的 PHF9 cDNA 缺少外显子 11，因此去除了保守的 PHD 指和第三个 WD40 重复序列的一部分。该个体的基因组DNA显示，在内含子10和外显子11（608111.0001）之间的剪接处，将177 bp同源或半合子插入到富含嘧啶的序列中。

Ali等人（2009）在一名患有FANCL的男性患者中发现了FANCL基因的复合杂合突变（608111.0002-608111.0003）。

Vetro等人（2015）在2名患有致死性FANCL的无关婴儿中鉴定出FANCL基因中的2种不同的纯合截短突变（608111.0004和608111.0005）。第一个患者的突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分开。第二名患者的突变是通过对已知范可尼贫血基因进行靶向测序发现的。两名患者的细胞系均表现出染色体断裂增加和对 MMC 的敏感性增加，这些细胞系在用野生型 FANCL 转染后得以恢复。