谷胱甘肽 S-转移酶，ZETA-1；GSTZ1

谷胱甘肽 S-转移酶 Z1
马来酰乙酰乙酸异构酶；MAAI

HGNC 批准的基因符号：GSTZ1

细胞遗传学定位：14q24.3 基因组坐标（GRCh38）：14:77,321,036-77,331,597（来自 NCBI）

▼ 说明

Zeta类谷胱甘肽转移酶催化马来酰乙酰乙酸（MAAI；EC 5.2.1.2）到富马酰乙酰乙酸酯（FAA），以及二氯乙酸到乙醛酸的生物转化（Blackburn et al., 2001）。马来酰乙酰乙酸转化为富马酰乙酰乙酸是苯丙氨酸/乙酸苯降解途径的第五步。该途径其他步骤的缺陷会导致代谢性疾病，包括I型酪氨酸血症（276700）和苯丙酮尿症（261600）（Fernandez-Canon and Penalva, 1998）。

有关谷胱甘肽 S-转移酶的背景信息，请参阅 138350。

▼ 克隆与表达

Fernandez-Canon 和 Penalva（1998）指出，构巢曲霉以前被用作人类苯丙氨酸分解代谢的真菌模型。这些作者分离出了 Aspergillus maiA 基因并发现它编码 MAAI。通过搜索 EST 数据库中与 maiA 相关的序列，他们鉴定了几种编码人类 MAAI 同源物的 cDNA。预测的 216 个氨基酸的人类蛋白质与麦曲霉 (Aspergillus maiA) 具有 45% 的同一性。

通过序列比对和系统发育分析，Board et al.（1997）从人类、线虫和康乃馨中鉴定出了一个新的 GST 样蛋白亚群，他们将其命名为 GST-zeta。人类 GSTZ1-1 与康乃馨和线虫蛋白的同一性分别为 38% 和 49%。作者发现重组人 GSTZ1-1 是由 24.2-kD 子单元组成的二聚体。Western blot 分析表明，GSTZ1-1 在肝脏中含量最高，在骨骼肌和大脑中含量较低。Blackburn等人（1998）指出GSTZ1和MAAI基因是相同的。

Lim et al.(2004)利用Northern blot分析表明Gstz1在小鼠肝脏和肾脏中表达，在其他组织中表达很少。

▼ 基因功能

Fernandez-Canon 和 Penalva（1998）发现重组人 MAAI 蛋白表现出很强的 MAAI 活性，其能够补充缺乏该酶的曲霉提取物就证明了这一点。

Board et al.（1997）发现人类 GSTZ1-1 对已知的 GST 底物表现出有限的活性。

▼ 基因结构

GSTZ1基因包含9个外显子，长度约为11 kb（Blackburn et al., 1998）。

▼ 测绘

Blackburn等人（1998）通过荧光原位杂交将GSTZ1基因定位于14q24.3。这些作者指出，通过辐射杂交分析，对应于GSTZ1基因（WI-12309）的STS被定位到同一区域。

▼ 分子遗传学

马来酰乙酰乙酸异构酶缺乏症

Yang et al.（2017）鉴定出 6 名个体患有马来酰乙酰乙酸异构酶缺乏症（MAAID；617596）。4 例为 ala150 至 val 突变纯合子（A150V；603758.0001）, 1 为无意义的复合杂合子（R87X; 603758.0002）和内含子（c.68-12G-A; 603758.0003）突变，1例患者仅检测到1个突变（V99M；603758.0004）。

多态性

通过分析 EST 数据库，Blackburn 等人（2001）鉴定了 GSTZ1 基因的一个新等位基因，他们将其命名为 GSTZ1d。在欧洲澳大利亚人中，GSTZ1d 的频率为 0.16。与 GSTZ1b-1b 和 GSTZ1c-1c 一样，与 GSTZ1a-1a 相比，新亚型对二氯乙酸的活性较低。低活性似乎是由于对底物抑制的高敏感性。与其他等位基因相比，GSTZ1a-1a 等位基因对 MAAI 活性的催化效率明显较低。

▼ 历史

Fernandez-Canon 和 Penalva（1998）指出，Berger 等人（1988）在摘要中报告了一名假定的 MAAI 缺陷患者。该患者是一名男性，患有非常严重的疾病，在临床上与 I 型酪氨酸血症无法区分，因此被称为 Ib 型酪氨酸血症。在先证者的肝脏和皮肤成纤维细胞中检测不到 MAAI 酶活性；父母双方的水平都很低，表明是常染色体隐性遗传。摘要的一位作者（Matalon，1999）表示，该患者以及第二例患有相同疾病的患者已失访。

▼ 动物模型

Fernandez-Canon 等人（2002）发现 Maai 缺失的小鼠在尿液中积累了 MAA、FAA 和琥珀酰丙酮，但在其他方面却显得健康。在没有 Maai 的情况下产生 FAA 是由于谷胱甘肽将 MAA 非酶促异构化为 FAA。通过给予尿黑酸、苯丙氨酸或酪氨酸，酪氨酸分解代谢途径的底物超载会导致肾脏和肝脏损伤、体重快速减轻和生存率降低。喂食高蛋白饮食的突变小鼠也表现出肾脏和肝脏损伤，并且存活率降低。

Lim et al.（2004）发现Gstz1 -/- 小鼠具有生育能力，但没有明显的表型。Gstz1 -/- 雄性的体重始终比对照组轻，但这种差异在雌性中并不明显。当喂食标准饮食时，Gstz1 -/- 小鼠表现出肝脏和肾脏增大，以及脾脏适度缩小。在饮用水中添加苯丙氨酸会导致 Gstz1 -/- 小鼠体重显着下降，并且对幼鼠来说是致命的，这可能是因为 Gstz1 的缺乏破坏了酪氨酸和苯丙氨酸的代谢。年长的存活小鼠表现出肝坏死、大泡性脂肪变性、脾萎缩和循环白细胞显着损失。Gstz1 -/- 小鼠还表现出对 α、mu 和 pi 类谷胱甘肽转移酶（参见 134660）以及 NAD（P）H:醌氧化还原酶-1（NQO1；125860）。Gstz1 缺乏还会导致有毒代谢物琥珀酰丙酮在血清中慢性积累。

▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：

.0001 马来酰乙酰乙酸异构酶缺乏症

GSTZ1、ALA150VAL（rs199552988）

来自魁北克省的 3 名无关女性和 1 名男性患有马来酰乙酰乙酸异构酶缺乏症（MAAID；617596），Yang et al.（2017）鉴定了GSTZ1基因（c.449C-T）外显子7的第449位核苷酸处的C-to-T转变纯合性，导致密码子150处由ala-to-val取代（A150V）。这种突变改变了一个保守的氨基酸，并被变异效应预测程序预测为有害的。Yang等人（2017）以二氯乙酸（DCA）为底物，表明带有该变体的MAAI具有对照活性的64%。在单独的耦合测定中，具有该变体的 MAAI 具有对照活性的 56%。449C-T 变体存在于 ExAC 中，等位基因流行率为 0.00007415。

.0002 马来酰乙酰乙酸异构酶缺乏症

GSTZ1、ARG87TER

一名患有马来酰乙酰乙酸异构酶缺乏症的 13 岁男性（MAAID；617596），Yang et al.（2017）鉴定了GSTZ1基因第259位核苷酸（c.259C-T）处C-to-T转换的复合杂合性，导致密码子87（R87X）处arg-to-stop取代），以及内含子 2 中的一个变体，c.68-12G-A，预计会在相对于外显子 3（603758.0003）的 -10 位置创建一个新的剪接受体位点。所得转录物将编码 MAAI 肽中的 3 个新氨基酸，然后进行移码。259C-T 变体在 ExAC 中的频率为 0.00002482。

.0003 马来酰乙酰乙酸异构酶缺乏症

GSTZ1、IVS2、-12、GA

讨论马来酰乙酰乙酸异构酶缺乏症（MAAID；617596），Yang 等人（2017），参见 603758.0002。该变体在 ExAC 中检测到，频率为 0.00001933。

.0004 马来酰乙酰乙酸异构酶缺乏症

GSTZ1、VAL99MET（{dbSNP 140540096}）

一名 1.4 岁男性，患有马来酰乙酰乙酸异构酶缺乏症（MAAID；617596），Yang et al.（2017）仅鉴定出 1 个错义突变，即 GSTZ1 基因外显子 5 中核苷酸 295（c.295G-A）处的 G-to-A 转换，导致 val-to-met 取代密码子99（V99M）。Yang等人（2017）以二氯乙酸（DCA）为底物，表明带有c.295G-A变体的MAAI具有对照活性的86%。在单独的耦合测定中，具有该变体的 MAAI 的活性为对照活性的 27%。该突变在 ExAC 中检测到，频率为 0.0005329；该病例发生在 1 名纯合子个体中，年龄 41 ，具有欧洲血统。