后柱共济失调伴色素性视网膜炎；AXPC1
PCARP
后柱共济失调伴色素性视网膜炎（AXPC1）是由染色体 1q32 上的 FLVCR1 基因（609144）纯合突变引起的。
▼ 说明
后柱共济失调伴色素性视网膜炎是一种常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是儿童期发病的色素性视网膜炎和后来因感觉丧失而出现的步态共济失调（Ishiura 等人总结，2011）。
▼ 临床特征
Higgins et al.（1997）报道了一个大家族，其中 6 名成员患有常染色体隐性共济失调。发病于儿童时期，伴有视野向心收缩和本体感觉丧失。到第三个十年，受影响的个体失明，出现严重的感觉共济失调、贲门失弛缓症、脊柱侧弯和营养不良（虚弱和消瘦）。感觉神经传导速度不存在。MRI 显示脊髓中有高信号。该家族最初的创始人出生于 1765 年，从德国和瑞士边境的一个地区移民到美国殖民地。可以追溯到十一代。Higgins et al.（1997）指出，已经描述了一种具有常染色体显性遗传的类似表型，Biemond ataxia（176250）。
Berciano 和 Polo（1998）报道了一个西班牙近亲家族，其表型与 Higgins 等（1997）所描述的相同。这个西班牙家族此前曾被描述为患有早发性小脑性共济失调。Rajadhyaksha 等人（2010）提供了 Berciano 和 Polo（1998）报道的西班牙家族的更多临床细节。所有受影响的个体在生命的头十年都因色素性视网膜炎而出现视力障碍。步态异常在第二个十年开始变得明显，此后缓慢进展。一名患者在 14 岁时出现共济失调，在 35 岁时进行腓肠神经活检，结果显示大的有髓神经纤维缺失。
Rajadhyaksha 等人（2010）报告了另一个法裔加拿大人家庭患有这种疾病。受影响的个体患有儿童期发病的遗传性感觉神经病，伴有色素性视网膜炎和共济失调。最初的症状包括行走迟缓、骨科畸形、脊柱侧凸以及手足内在肌肉远端轻度无力。神经病的特征是精细触觉和振动减少，伴有足部本体感觉丧失和反射消失。所有人都失去了行走的能力。上肢轻度共济失调。其他特征包括反复尿路感染和尿失禁。
Ishiura等人（2011）报告了2名同胞，由日本近亲父母所生，患有常染色体隐性遗传PCARP。指标患者在 5 岁时出现夜盲症，随后出现共济失调步态。31 岁时检查，她患有色素性视网膜炎并伴有视神经萎缩。她还患有轻度智力障碍，并表现出步态共济失调和躯干颤抖。龙伯格征呈阳性。力量正常的四肢肌张力下降。手臂的深部腱反射减弱，腿部消失，脚趾失去振动感和位置感。外周血涂片未见棘细胞。轴向 MRI 显示颈脊髓后半部有高信号。她的兄弟也受到了类似的影响。Ishiura等人（2011）指出，在此疾病中以前没有描述过精神发育迟滞，并推测该家族可能有其他原因。
▼ 测绘
通过对 Higgins 等（1997）报告的受影响家系进行连锁分析，Higgins 等（1999）将疾病位点 AXPC1 定位到染色体 1q31-q32 标记 D1S2692 和 D1S414（最大）之间的 8.3-cM 区域。 D1S2692 的对数值为 8.94）。
Higgins et al.（2000）发现Berciano and Polo（1998）报道的家族与AXPC1基因座显示连锁，在D1S414处的最大对数得分为3.56。
通过对 Higgins 等人（1999）以及 Berciano 和 Polo（1998）报道的家族进行进一步的遗传图谱，Rajadhyaksha 等人（2010）将 AXPC1 位点缩小到 rs10494961 和 rs9309430 之间的 4.2 Mb 区域。
▼ 分子遗传学
Higgins等人（1997）报道的德国-瑞士家庭受影响成员中，Rajadhyaksha等人（2010）发现FLVCR1基因纯合突变（N121D；609144.0001）。通过对 4.2 Mb AXPC1 位点进行靶向 DNA 捕获和高通量测序，然后进行生物信息学分析和过滤，发现了该突变。对患有该疾病的西班牙和法裔加拿大家庭的进一步分析发现，FLVCR1 基因中存在另外 2 个纯合突变（分别为 A241T，609144.0002 和 C192R，609144.0003）。基于FLVCR1的功能，Rajadhyaksha等人（2010）推测中枢神经系统血红素调节或加工缺陷可能导致神经退行性变。
Puffenberger等人（2012）在宾夕法尼亚州门诺派一名患有后柱共济失调和视网膜色素变性的患者中鉴定出FLVCR1基因（609144.0001）中N121D突变的纯合性，该突变先前在Higgins等人最初报道的德国-瑞士家族中发现。 1997）。在406个门诺派对照染色体中，有5个杂合性检测到该变异，群体特异性等位基因频率为1.23%。（Puffenberger（2012）指出，正确的群体特异性等位基因频率数据见表4；文中对应数据不正确。）
Ishiura et al.（2011）通过对2名近亲结婚、患有PCARP且轻度智力低下的日本同胞进行连锁分析和候选基因测序，发现FLVCR1基因纯合突变（G493R；609144.0004）。每个未受影响的父母和未受影响的同胞都是该突变的杂合子。
