博恩霍姆眼病; BED

高度近视，伴有非进行性视锥细胞功能障碍

细胞遗传学定位：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:148,000,001-156,040,895

▼ 说明

博恩霍姆眼病由X染色体连锁高度近视、弱视和绿色盲组成。相关体征包括视神经发育不全、视网膜电图（ERG）闪烁减少和非特异性视网膜色素异常（Schwartz et al., 1990）。

▼ 临床特征

Haim等人（1988）描述了一个患有X染色体连锁近视并伴有散光、视力受损和视神经乳头中度发育不全的丹麦大家庭。所有受影响的男性均存在绿色盲（303800）。近视在1.5至5岁时被诊断出来。该综合征起源于博恩霍尔姆岛，家族已传至 5 代。

Young等人（2004）报道了一个具有相似X染色体连锁表型的丹麦血统的明尼苏达家系。所有受影响的男性均出现早发且看似非退行性高度近视、近视眼底变化以及 ERG 测试中视锥细胞功能降低。明尼苏达家族与最初的 BED 家族之间的唯一区别是色觉缺陷。BED 家族受影响的成员患有绿色盲，而明尼苏达家族受影响的成员则患有红色盲（303900），这就提出了色觉缺陷是否是该综合征的一部分的问题。他们注意到视锥色素（opsin）基因（300821, 300822）位于Xq28上。由于红绿和绿红杂种基因导致X染色体连锁色觉缺陷很常见，Young et al.（2004）认为这些患者的色觉缺陷与潜在疾病无关。他们提出，这两种表型都是X染色体连锁近视和非进行性视锥细胞功能障碍的新形式。

Michaelides 等人（2005）描述了 4 个英国非近亲家庭患有与近视相关的 X染色体连锁视锥细胞功能障碍综合征，与 Young 等人（2004）描述的明尼苏达家庭中的疾病类似。受影响的成员患有中度至高度近视、散光、视力中度降低、眼底正常和红色盲。ERG 显示视锥细胞反应异常，但视杆细胞反应正常。心理物理测试显示，长（L）视锥细胞（300822）选择性受损，而中（M）视锥细胞（300821）和短（S）视锥细胞（613522）功能保存完好。

▼ 遗传

Haim等人（1988）研究的丹麦大家族中，只有男性受到影响，并且该性状是通过正常女性遗传的，因此表明X染色体连锁遗传。

▼ 测绘

在 Haim 等（1988）报道的丹麦大家族中，Schwartz 等（1990）发现该疾病与因子 VIII 基因（F8; 300841）在 Xq28 处，在 theta = 0.0 时最大 lod 为 4.8。他们将这种疾病命名为博恩霍尔姆眼病。

Young等人（2004）在明尼苏达家族和原始BED家族中进行了连锁分析，发现两者的紊乱都对应到Xq28处的6.8-cM间隔。然而，每个家族中 Xq28 的单倍型都不同，这表明孤立的突变事件导致了表型。此外，2个家系受影响个体的红色和绿色色素基因阵列不同，一个含有与红色盲一致的红绿色杂交基因（明尼苏达家族），另一个含有绿红色杂交基因（BED）族）与绿色盲一致。

▼ 分子遗传学

Michaelides等人（2005）对4个英国家庭的视蛋白基因阵列进行了分子分析，该家庭患有X染色体连锁视锥细胞功能障碍综合征，伴有近视和红色盲。两个家系具有长/中杂合基因，1个家系的长和中视蛋白基因均具有常见的有害C203R突变（300822.0003）。在第四个家庭中，唯一的异常是中间视蛋白外显子2的缺失，使得红色盲的原因不确定。在 3 个家族中，未发现视蛋白基因阵列发生可解释视锥细胞功能障碍的改变。作者认为 1 个家族中存在 C203R 突变的可能性；然而，该家族的扩展视蛋白基因阵列中存在正常的 M 和 L 视蛋白基因，这使得这一点变得不确定。

在来自博恩霍尔姆的一个丹麦家庭、一个丹麦血统的明尼苏达家庭和三个来自英国的家庭中，均分离出伴有视锥细胞功能障碍的高度近视X染色体连锁，最初由Haim et al.（1988）、Young et al.（2004）报道、Michaelides et al.（2005）、Metlapally et al.（2009）分别使用阵列 CGH 将受影响个体与对照进行比较。受影响的男性个体在博恩霍尔姆谱系中具有 4 个 CXORF2 拷贝，在明尼苏达谱系中具有 5 个拷贝，而未受影响的男性中则有 3 个拷贝。与未受影响的样本相比，两个英国家庭在受影响的样本中显示出更少（1）或更多（4）的拷贝数。Metlapally et al.（2009）认为CXORF2基因CNVs似乎与伴有视锥细胞功能障碍表型的X染色体连锁近视有关。

▼ 命名法

博恩霍尔姆眼病和一种孤立性X染色体连锁近视（MYP1; 310460）对应到Xq28的同一区域（Ratnamala et al., 2011）。