神经病、共济失调和色素性视网膜炎

有证据表明 NARP 综合征是由编码线粒体 H（+）-ATPase 子单元 6（MTATP6;）的基因突变引起的。516060）。

▼ 临床特征

Holt 等人（1990）描述了一个家族，其中 4 名成员表现出发育迟缓、色素性视网膜炎、痴呆、癫痫、共济失调、近端神经源性肌无力和感觉神经病的可变组合，其谱系模式与母体遗传一致。没有线粒体肌病的组织化学证据。患者的血液和肌肉含有 2 组线粒体 DNA，其中一组具有先前未报道的 AvaI 限制位点。序列分析表明，这个新的限制性位点是MTATP6基因8993位核苷酸点突变的结果，导致线粒体H（+）-ATPase（8993T-G；516060.0001）。临床严重程度与患者线粒体DNA突变量之间存在一定的相关性；同一母系的健康老年亲属的血液中仅少量存在这种物质。指示病例是一名 47 岁女性，12 岁时患上夜盲症，并被诊断患有色素性视网膜炎。30岁时她几乎失明。24岁时，她出现全身性癫痫发作并接受苯妥英治疗。三十出头的时候，她突然发现走路不稳，随后病情加重；没有抗惊厥毒性的证据。感觉动作电位幅度降低，表明轴突感觉神经病变。股四头肌肌肉活检显示轻度慢性部分去神经支配并伴有侧支神经支配。患者的姐姐52，无症状，但有少量视网膜色素团块和近端肌无力。她的女儿在25岁时发现周边视力下降，并被诊断患有色素性视网膜炎。该女儿的女儿受到严重影响，3岁时只能说单个单词，患有色素性视网膜病变以及肢体和步态共济失调。

Kerrison et al.（2000）描述了 NARP 中视网膜病变的进展。在视野出现收缩之前，检眼镜检查发现有椒盐样视网膜病变。视野变窄后，眼底检查显示弥漫性周围骨针形成、视神经苍白和小动脉衰减。作者强调，周围视网膜色素上皮的轻度斑块（椒盐视网膜病或正弦色素性视网膜炎）并不代表特定的实体，而是色素性视网膜炎的早期阶段，无论患者患有 NARP 还是孤立性色素性视网膜炎。

Lopez-Gallardo等人（2009）报道了一名患有NARP综合征的40岁男性。他在儿童时期出现发育迟缓、精神运动迟缓和易怒，后来出现其他神经系统症状，包括听力丧失、视神经萎缩和色素性视网膜炎导致失明、共济失调和阵挛痉挛。遗传分析发现MTATP6基因中存在一个新的截短突变（516060.0009）。该突变是异质性的，分别存在于 26% 和 85% 的血液和肌肉中。

▼ 发病机制

Sgarbi et al.（2009）证明，当用α-酮戊二酸/天冬氨酸处理以促进线粒体底物水平磷酸化时，含有NARP相关8993T-G突变的人成纤维细胞可以免受细胞死亡（70% vs 5%；72小时后治疗与未治疗的存活率）。同质8993T-G杂种表现出相似的结果（75% vs 15%；72小时后治疗与未治疗的存活率）。在未经处理的成纤维细胞和胞质杂种中，ATP 含量的减少与细胞死亡平行，但处理后 ATP 含量恢复到对照水平。研究结果表明，ATP 合成酶缺陷的细胞可以通过增加线粒体底物水平磷酸化来挽救，这为患有此类疾病的患者提供了潜在的治疗选择。