脑肌酸缺乏综合症 3；CCDS3
精氨酸：甘氨酸氨基转移酶缺乏症
AGAT 缺乏症
GATM 缺乏症
AGAT 缺乏导致的肌酸缺乏综合症
脑肌酸缺乏综合征-3（CCDS3）又称精氨酸：甘氨酸脒基转移酶（AGAT）缺乏症，是由染色体15q21上的GATM基因（602360）纯合突变引起的。
▼ 说明
脑肌酸缺乏综合征-3（CCDS3）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为发育迟缓/退化、智力低下、语言表达和认知严重障碍以及大脑中肌酸/磷酸肌酸严重耗竭（Schulze，2003）。大多数患者在以后的生活中会出现以肌肉无力和萎缩为特征的肌病。口服肌酸补充剂可以改善症状（Edvardson 等人总结，2010）。
有关脑肌酸缺乏综合征的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参见 CCDS1（300352）。
▼ 临床特征
Bianchi等人（2000）报告了2名女性同胞，年龄分别为4岁和6，患有智力低下和大脑严重肌酸缺乏。GAMT（601240）酶活性正常。尿液中胍基乙酸盐浓度较低，表明 AGAT 缺乏。口服肌酸治疗迅速增加了脑肌酸水平，同时也产生了良好的临床反应，如高度异常的发育评分的显着改善所示。
Battini 等人（2006）报道了 Bianchi 等人（2000）报道的姐妹的一位 5 岁表弟受到影响。2岁时，他出现精神运动和语言迟缓以及类似自闭症的行为。他被发现大脑严重缺乏肌酸。补充一水肌酸可使肌酸水平正常化并导致临床改善。
Edvardson等人（2010）报告了2名同胞患有脑肌酸缺乏综合征，他们的父母都是非亲属的也门犹太裔。两者都表现出精神运动发育迟缓和婴儿期发育迟缓。两人分别在 18 岁和 12 岁时出现智力低下、肌肉质量和力量下降（主要是近端肌肉），这与血清肌酸激酶升高有关。两人都容易疲劳，并且不参加运动。年长的同胞有高弓形上颚、长手指和高弓足。肌肉活检显示 2 型纤维和管状聚集体稍占优势。呼吸链复合体活性不同程度降低。尿胍基乙酸（GAA）水平显着降低，脑MRS显示肌酸信号降低。口服肌酸治疗导致了一些临床改善并增加了脑肌酸水平。
Verma（2010）报道了2名近亲结婚的约旦同胞，患有CCDS3。两者都在儿童早期表现出发育迟缓。18 至 20 岁时，两人都出现了进行性近端肌肉无力，并具有肌病的特征。1 例患者的肌肉活检显示纤维尺寸变化以及 1 型和 2 型纤维轻微萎缩。实验室研究显示 GAA 水平无法检测到。口服肌酸补充剂治疗可显着改善肌肉力量，但言语和认知障碍没有变化。遗传分析发现GATM基因存在纯合截短突变（R169X；602360.0003）。
Ndika et al.（2012）报道了一名患有CCDS3的9岁中国女孩。她在婴儿期出现运动发育迟缓和肌张力低下的情况，后来表现出整体生长不良。实验室研究发现全身有机酸尿症、尿和血浆 GAA 显着降低以及血清肌酸低。在培养的淋巴母细胞中检测不到 AGAT 酶活性。早期和强化肌酸补充剂治疗导致了显着的发育进步，具有较高的学习成绩，但语言能力一般。
Nouioua et al.（2013）报告了2位姐妹，年龄分别为11岁和6，患有CCDS3。他们的精神运动发育中度延迟、语言迟缓、进行性近端肌肉无力，并伴有高尔斯征和肌电图肌病特征。实验室研究表明，血浆和尿液中的胍基乙酸盐含量检测不到，肌酸含量也较低。脑部 MRS 显示肌酸水平显着降低。口服肌酸治疗可显着改善肌肉力量，并轻微改善语言和认知功能。遗传分析发现GATM基因存在纯合错义突变（Y203S；602360.0005）。
▼ 诊断
Battini et al.（2006）指出，出生时血浆和尿液中胍基乙酸和肌酸水平较低表明 AGAT 缺乏。通过脑质子磁光谱检测发现脑内总肌酸完全缺失，证实了诊断。
Comeaux 等人（2013）在 20 名接受 GATM 基因突变基因检测的患者中发现，7 名患者的血浆 GAA 水平正常，6 名最初 GAA 水平较低的患者中，有 3 名在重复检测后血浆 GAA 水平正常。未对这 10 名患者进行 GATM 突变测序。在另外 10 名 GAA 水平较低的患者中进行测序，仅发现 2 名患者存在致病突变；8 名 GAA 水平较低的人具有正常的 GATM 序列。研究结果表明，血浆GAA水平作为生物标志物对GATM突变具有100%的特异性（GAA正常的个体没有突变），但敏感性较低（低GAA并不一定表明GATM突变），可能是由于正常个体的GAA水平较低。
▼ 遗传
Bianchi等（2000）和Battini等（2006）报道的AGAT缺陷的家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 临床管理
Battini et al.（2006）提出，AGAT缺陷患者的早期治疗可以预防该疾病的表型表达。Bianchi 等人（2000）报道，他们在症状出现前 2 个月开始对受影响的兄弟进行肌酸补充治疗。18 个月大时，他的生长参数和发育商数正常，而他受影响的亲戚在同龄时已经表现出躯体生长和精神运动发育严重延迟，并伴有肌张力减退和类似自闭症的行为。
▼ 分子遗传学
Bianchi等（2000）报道的同胞中，Item等（2001）鉴定出GATM基因纯合突变（W149X；602360.0001）。父母的突变等位基因是杂合的，具有中等残留的 AGAT 活性。
在 Bianchi 等人（2000）报告的同胞受影响表亲中，Battini 等人（2002）鉴定出相同 W149X 突变的纯合性；他的父母和家谱中的另外 10 名受试者都是该突变的杂合子。
Edvardson等人（2010）在2名无血缘关系的也门犹太人父母所生的患有脑肌酸缺乏综合征-3的同胞中，发现了GATM基因的纯合性截短突变（602360.0002）。
Ndika等人（2012）在一名患有CCDS3的中国女孩身上发现了GATM基因中的纯合剪接位点突变（602360.0004）。
