T 细胞免疫缺陷伴胸腺发育不全；TIDTA
胸腺缺失导致的免疫缺陷
T淋巴细胞缺乏症
内泽洛夫综合征
▼ 正文
有证据表明 T 细胞免疫缺陷伴胸腺发育不全（TIDTA）是由染色体 17q11 上的 FOXN1 基因（600838）复合杂合突变引起的。据报道，有一名这样的患者。
FOXN1基因的双等位基因突变还可导致T细胞免疫缺陷、先天性脱发和指甲营养不良（TIDAND; 601705），它显示了重叠的特征。
▼ 说明
T 细胞免疫缺陷伴胸腺发育不全（TIDTA）是一种常染色体隐性遗传疾病，通常在出生时通过新生儿 SCID 筛查发现 T 细胞受体切除环（TRECs）减少。受影响的个体有选择性胸腺发育不全或发育不全，由于 T 细胞发育受损和对病毒感染的易感性增加，导致 T 细胞免疫缺陷。表型与T-/B+/NK+ SCID 相似。有些患者可能会在童年时期死亡；胸腺移植可能有效（Du et al., 2019 总结）。
▼ 临床特征
Du et al.（2019）报道了一名患者（患者1），其父母无关，在新生儿筛查时发现TRECs筛查未检出，提示T-/B+/NK+ SCID。免疫学检查显示 CD4+ 和 CD8+ T 细胞严重缺失，B 细胞数量正常。她出现了鼻病毒和肠道病毒感染以及3型副流感病毒（PIV3）感染，导致她在胸腺组织移植前12个月时死亡。没有出现脱发和指甲营养不良，她的父母也没有受到影响。
历史报告
Nezelof等（1964）首先报道了T细胞缺乏综合征，γ球蛋白很少或没有异常。与布鲁顿型 aγ 球蛋白血症（300755）（扁桃体系统缺失）和严重联合免疫缺陷（SCID；Cooper 等人（1965）也假设胸腺和扁桃体系统均不存在，例如参见 300400 和 601457）。在内泽洛夫综合征中，缺陷可能仅限于负责细胞免疫的胸腺系统。Allibone等人（1964）的案例就是一个例子。
Fulginiti等（1966）观察到1个家庭的2个姐妹和另一个家庭的一对兄妹患有胸腺发育不良（类似于瑞士型aγ球蛋白血症）、淋巴细胞减少和免疫球蛋白正常。其中三人在 2 岁之前死于反复出现的假单胞菌和念珠菌感染。活着的孩子表现出迟发型超敏反应受损。未观察到皮肤对腮腺炎、副流感或念珠菌抗原的反应。多次尝试产生对氟二硝基苯的敏感性均失败，母亲的皮肤移植也未显示皮肤排斥反应。Fireman等人（1966）报告了一个案例。
Nahmias 等人（1967）观察到对麻疹有明显的易感性并导致巨细胞肺炎死亡。尸检显示浆细胞，但没有小淋巴细胞，也没有胸腺。在他们描述的黑人同胞中，3 名女孩和 1 名男孩肯定受到影响，另一名女孩可能受到影响。体液免疫正常，但细胞免疫缺陷，与先天性无γ球蛋白血症相反（Kretschmer et al., 1968）。
Lawlor等人（1974）将Nezelof综合征称为“免疫球蛋白细胞免疫缺陷综合征”。尽管一种或多种主要免疫球蛋白类别的水平正常或升高，但抗体合成受到损害。
Rezza等人（1974）报道了一位母亲和她的3个孩子中的2个患有胸腺依赖性免疫系统缺陷。他们推测胸腺有部分缺陷或早熟。这些孩子患有复发性唇疱疹和慢性支气管肺部感染，导致支气管扩张和肺气肿。他们和母亲都患有淋巴细胞减少症和 T 淋巴细胞依赖性反应缺陷。这位母亲“虽然体质虚弱”，但一直很健康，而且实验室显示的缺陷比孩子们的缺陷要轻得多。
▼ 遗传
Du等（2019）报道的TIDTA在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
Nezelof（1968）提出了一个强烈暗示常染色体隐性遗传的谱系。
▼ 分子遗传学
Du等人（2019）在一名非亲属父母所生的女婴（患者1）中通过TIDTA鉴定出FOXN1基因的复合杂合突变（c.933_936dup, 600838.0004和c.1089_1103del, 600838.0005）。尽管 c.1089del 发生在 DNA 结合结构域的 C 末端区域，但这两种突变都发生在 DNA 结合结构域的外显子 7 中。这些突变是通过外显子组测序发现的。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。通过基因组编辑表达这 2 个同源突变的小鼠对 Foxn1 转录活性表现出不同的影响。复合杂合突变小鼠具有明显的胸腺发育不全，T 细胞发育受损，但没有脱发或甲床营养不良，与患者 1 中观察到的表型相似。相反，4 bp 重复纯合的小鼠体型较小，具有裸表型，胸腺发育不全、脱发和指甲长度缩短。15 bp 缺失的纯合小鼠胸腺发育不全，但毛发和指甲正常，与复合杂合小鼠相似。任一等位基因杂合的小鼠与对照组相似。使用转录报告分析的体外研究表明，c.933dup 突变导致截短的蛋白质几乎没有转录活性，而 c.1089del 突变保留了 31% 的活性，这表明突变的影响因位置而异。此外，c.933dup 突变的转录活性降低会影响毛囊和角质形成细胞，而 c.1089del 突变则不会。这些结果表明，与胸腺发育相比，FOXN1 在控制毛发和皮肤发育方面的需求存在功能上的二分性。Du et al.（2019）得出结论，DNA结合区的C末端将胸腺上皮细胞发育与角质形成细胞发育分开。
