婴儿小脑视网膜变性；ICRD

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明婴儿小脑视网膜变性（ICRD）是由乌头酸酶2基因（ACO2；ACO2；）纯合或复合杂合突变引起的。100850）在染色体 22q13 上。

▼ Description

婴儿小脑视网膜变性（ICRD）是一种严重的常染色体隐性遗传神经退行性疾病，其特征是在 2 至 6 个月之间出现躯干肌张力低下、手足徐动、癫痫发作和眼科异常，特别是视神经萎缩和视网膜变性。受影响的个体表现出严重的精神运动迟缓，只有一些人能够滚动、坐下或认出家人。脑部 MRI 显示进行性大脑和小脑变性（Spiegel 等人总结，2012）。一部分患者可能具有较温和的表型，并具有不同的特征，包括共济失调、发育迟缓和行为异常（Blackburn et al., 2020）。

ACO2基因突变也会引起孤立性视神经萎缩（OPA9；616289）。

▼ 临床特征

Spiegel等人（2012）报道了来自2个阿拉伯穆斯林家庭的8名患有严重婴儿期神经退行性疾病和ACO2基因突变的患者。患者在 2 至 6 个月大时出现躯干肌张力低下、头部摆动、手足徐动症、全身性癫痫发作以及眼科异常，包括斜视、眼球震颤、异常眼球运动和异常追踪。病程的特点是生长迟缓、肌肉萎缩和反射减弱/消失。所有人都未能达到重要的发育里程碑，最终导致严重的精神运动迟缓。只有一些人能够滚动、坐下并得到家人的认可。视力进行性退化，伴有视网膜营养不良和视神经萎缩。两名患者出现进行性听力损失。脑电图显示全身或局灶性棘波活动和慢背景，与非特异性脑病相一致。一名患者有周围脱髓鞘神经病的证据。出生后最初几个月，脑部 MRI 趋于正常，但此后显示进行性小脑萎缩、皮质萎缩和胼胝体变薄。广泛的实验室检查均正常，包括骨骼肌线粒体呼吸酶活性，但谷氨酸氧化轻度下降（约为正常值的63%）。现存最年长的患者18，处于植物人状态。

Metodiev等人（2014）报告了2名阿尔及利亚近亲兄弟所生的婴儿兄弟患有ICRD和ACO2基因突变。两人在出生时均出现中枢性呼吸暂停和心动过缓发作；1号还表现出肌张力低下、手臂异常扭转和眼球运动异常。两名患者均在婴儿早期死亡。其中一名患者视盘水肿，无视网膜异常，另一名患者视盘苍白，视觉诱发电位和视网膜电图消失。两名患者的脑部影像学检查均显示中度小脑萎缩。实验室检查显示 1 名患者出现代谢性酸中毒和高血糖，血清乳酸正常，但另一名患者无代谢异常。一名无亲属关系的 10 岁女孩的疾病症状较轻。她的精神运动发育严重迟缓，智力发育（ID）严重受损，并且只能坐在轮椅上。在婴儿期，她患有眼球震颤、目光接触不良和进行性小头畸形。眼底检查显示视盘苍白，视觉诱发电位改变。脑部 MRI 显示小脑中度萎缩。骨骼肌和成纤维细胞线粒体呼吸链活性分析正常。

Sadat et al.（2016）研究了一名具有神经肌肉症状和 ACO2 基因突变的加勒比非洲裔和东印度血统的 3 岁男孩。他在 6 个月大时首次出现躯干共济失调，随后发展为远端肌张力减退，最终导致共济失调，需要行走支持。18 个月大时，他表现出整体发育迟缓以及畸形的面部特征，包括下斜的睑裂、突出的前额和下垂的眼睑。据指出，他在生病期间偶尔会出现肌阵挛性抽搐。其他临床特征包括中度至重度双侧感音神经性听力损失和齿轮眼跳。视神经看起来正常。神经系统检查显示小脑明显受累，伴有动眼神经运动障碍、躯干不稳定和不平衡、步态共济失调、轻度肢体辨认困难和肌张力降低。大脑和脊柱的核磁共振研究并无异常。

Srivastava et al.（2017）报道了一名患有 ICRD 且 ACO2 基因突变的患者。先证者最初在 15 个月大时因病毒性疾病而出现躯干共济失调。在与疾病相关的共济失调进一步发作后，共济失调变成了永久性的。他的运动和言语发育迟缓，从未实现孤立行走。2岁时，他开始癫痫发作，并演变为难治性全身性癫痫。他经历了视力下降和进行性色素性视网膜病变。4 岁时视网膜电图检查显示反应减弱、视神经萎缩和色素性视网膜病变。17 岁时的神经心理学评估表明存在严重至极重度智力障碍。18 岁时检查，他患有身材矮小、悬雍垂裂、粘膜下腭裂和扁平足。他患有构音障碍、轴向肌张力减退、四肢肌张力亢进以及躯干和四肢共济失调。他使用轮椅来行动。脑部核磁共振显示轻度小脑萎缩。

Bouwkamp等人（2018）报道了一对年龄分别为28岁和14岁的兄妹患有痉挛性截瘫、智力障碍、小头畸形以及ACO2基因突变。弟弟的出生体重和头围都很低，并且在婴儿期发育不良。3 个月大时，他出现癫痫发作，并在 5 岁时自然缓解。童年时期，他的下肢出现进行性痉挛，无法孤立行走。他有严重的智力障碍和言语障碍。19 岁时的脑部 MRI 显示小脑轻度萎缩。28岁时，他步态痉挛，下肢无力，足下垂，但在协助下仍能行走。听力和视力正常，包括眼底镜检查和听觉事件相关电位。他的妹妹在一岁时出现发育迟缓。3岁时，她说出了人生中的第一句话，并开始走路，尽管她的脚尖走路而且跛行。在童年时期，她出现过共济失调、震颤、意识改变以及与发热发作相关的行为改变，随后出现精神运动功能退化。15 岁时，她患有中度智力障碍，具有基本的阅读、写作和数学技能。听力和视觉功能正常，包括眼底镜检查和听觉事件相关电位。她的双脚第二和第三指骨并指，双脚呈马蹄内翻姿势。她的头围处于第三个百分位数。她有下肢无力、痉挛步态和踮着脚尖走路的症状。重复的脑部核磁共振显示左额叶存在非特异性孤立皮质下白质信号异常。

Marelli et al.（2018）报道了两姐妹患有严重视神经萎缩和痉挛性截瘫，且 OCA2 基因发生突变。这位 56 岁的先证者从婴儿期起就有缓慢进展的症状，运动和智力发育迟缓。她在 38 岁时出现视力问题，并在 49 岁时因痉挛性截瘫恶化。头颅MRI显示蚓部小脑轻度萎缩，神经系统检查发现轻度上肢共济失调、弥漫性反射亢进、严重痉挛性截瘫伴双侧伸肌跖反射。没有周围神经病变的迹象，肌电图正常。眼科检查证实视力严重下降，双侧视神经萎缩，但没有视网膜受累，自 38 岁第一次检查以来一直稳定。先证者有一个受影响更严重的妹妹，有视力问题、痉挛和认知障碍。

Sharkia 等人（2019）报告了由 16 名 ICRD 和双等位基因 ACO2 突变患者组成的国际队列的临床特征，其中 8 名患者此前已由 Spiegel 等人（2012）报告过。大多数患者在出生后第一年内出现肌张力低下、躯干共济失调、斜视、癫痫发作和进行性小头畸形。大多数患者在5岁时就出现视神经萎缩，并逐渐发展。视神经萎缩之后是进行性视网膜变性和异常视网膜色素沉着。大多数患者在生命的头两年内出现明显的严重至极重度发育迟缓。躯干共济失调和肌张力障碍手部运动在前 3 年很明显。大多数患者没有获得任何语言技能或孤立行走。大多数患者能够经口喂养，只有2名患者需要插入胃管。5 名 10 岁以上的患者出现了严重的脊柱后侧凸。大多数患者都会出现癫痫发作，通常在头两年内开始。四名患者患有感音神经性听力损失。两名患者因神经系统并发症在 3 岁时（E1）和 14 岁时（A2）过早死亡。ACO2 复合杂合突变的 3 名患者（A1、E2 和 E3）亚组的表型相对较轻，症状出现较晚，神经功能保存较好。他们的行走能力参差不齐，语言有限，发育和成长相对较好。

Blackburn等人（2020）描述了5例ACO2双等位基因突变患者的临床特征。患者1和患者2是兄弟，年龄分别为12岁和15，症状相对较轻，包括阵发性共济失调、轻度发育迟缓、构音障碍和行为问题。6 岁患者 2 的脑部 MRI 显示中脑、脑桥和小脑中脚较小。3号患者患有小脑发育不全、共济失调、癫痫发作、视神经萎缩和色素性视网膜炎。26 岁时，她患有中度至重度智力障碍，词汇量为 4 至 5 个单词，并且无法行走。4 号患者患有严重的新生儿肌张力低下、反射减弱和中枢性呼吸暂停，导致呼吸机依赖。眼科检查显示双侧视网膜变性和视神经萎缩。5 个月大时的脑部 MRI 显示脑室扩张、蛛网膜下腔突出、胼胝体变薄、小脑蚓部发育不良和脑桥发育不良。他患有多灶性癫痫症，并在 9 个月大时去世。5 号患者出现共济失调并出现严重的进行性痉挛性四肢瘫痪。4 岁时的脑部 MRI 显示整体髓鞘形成不足。11 岁时，她出现严重肌张力减退、视觉诱发电位缺失以及严重发育和运动迟缓。

▼ 生化特征

Abela et al.（2017）通过使用液相色谱-质谱平台的整体代谢组学分析，确定了来自 4 个不相关的婴儿小脑视网膜变性家族的 8 名个体的血浆中的特征代谢模式，其中 2 例已被 Spiegel 等报道等（2012）。Abela et al.（2017）发现，与对照组相比，TCA循环中间体顺乌头酸、异柠檬酸和α-酮戊二酸的水平降低（分别为36.9倍、17.7倍和4.3倍），而琥珀酸、苹果酸和富马酸没有显着改变。这可能反映出 TCA 循环受损，一些代谢物通过回补反应恢复。糖酵解中间体、C6 糖磷酸盐和磷酸烯醇丙酮酸也减少，这被认为可能反映了柠檬酸盐的负反馈效应。脂肪酸氧化的最终产物α,β-羟基丁酸也被减少。患者血浆中谷氨酸轻度升高。

▼ 遗传

Spiegel等（2012）报道的婴儿小脑视网膜变性家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Spiegel et al.（2012）通过对2个婴儿小脑视网膜变性家系进行纯合性作图和外显子组测序，发现了ACO2基因的纯合突变（S112R；100850.0001）。

Metodiev等（2014）在来自2个无亲属关系的ICRD家族的3名患者中鉴定出ACO2基因纯合或复合杂合突变（100850.0004-100850.0006）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。尽管对不同温度的反应存在差异，但所有突变蛋白均未能完全挽救 aco1（100880）缺陷型酵母菌株在 37 摄氏度下的呼吸生长缺陷。患者细胞中的 ACO1 活性也降低。

Sadat 等人（2016）对一名患有躯干共济失调、肌张力低下、发育迟缓和听力损失的加勒比非洲裔和东印度血统的 3 岁男孩进行了全外显子组测序，并鉴定了其错义突变的复合杂合性。 ACO2基因，P712L（100850.0015）和R607C（100850.0016）。双脱氧测序证实了这些突变，并显示他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。P712L 变体在 ESP5400 数据库中发现了一次，在 ExAC 数据库中发现了 4 次，没有报告纯合子，而 R607C 变体在两个数据库中都没有发现。对患者成纤维细胞的分析表明，ACO2 酶活性低于对照细胞中观察到的 20%，并且细胞呼吸存在缺陷，并且有线粒体 DNA 耗尽的证据，一些 TCA 成分和电子传递链的表达发生改变。单位。通过 ACO2 基因拯救，观察到的细胞缺陷完全恢复。

Srivastava et al.（2017）在一名患有 ICRD 的 18 岁男性中鉴定出 ACO2 基因 2 个突变（100850.0013 和 100850.0014）的复合杂合性。通过全外显子组测序鉴定了突变。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。

Bouwkamp 等人（2018）在 2 名同胞中，其父母为贝都因阿拉伯人的近亲所生，患有婴儿小脑视网膜变性的改良表型，包括痉挛性截瘫、智力发育受损和无眼科发现的小头畸形。 ACO2基因（F414V；100850.0007）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。受影响同胞的淋巴母细胞中的线粒体顺乌头酸酶活性降低。

Marelli等人（2018）通过对两对患有严重视神经萎缩和痉挛性截瘫的姐妹进行微型外显子组分析，鉴定出ACO2基因突变的复合杂合性：之前报道的P712L突变和剪接变异体（100850.0017）。在导致孤立性或综合征性视神经萎缩的其他基因中没有发现相关变异，并且其未受影响的父母均具有 1 个 ACO2 突变的杂合子。对患者成纤维细胞的分析显示总乌头酸酶活性降低了 40% 至 50%；在患者细胞中未检测到 mtDNA 耗尽。

Sharkia 等人（2019）报告了由 16 名双等位基因 ACO2 突变患者组成的国际队列的分子发现，其中 8 名患者此前已由 Spiegel 等人（2012）报告过。10名患者，其中1对同胞，为S112R突变（100850.0001）纯合子。其他6例患者，包括另一对同胞，存在复合杂合突变，其中10个新突变（2个无义，8个错义；参见例如H596R，100850.0008和R684W，100850.0009）。这些突变是通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序验证的，与家族中的疾病分开。

Blackburn等人（2020）在来自4个ICRD家族的5名患者中鉴定出ACO2基因纯合或复合杂合突变（参见例如100850.0010-100850.0012）。Monies 等人（2019）之前在一项针对沙特患者的大型临床外显子组测序研究（分别为 REQ18-2038 和 17-6359）中对其中两名患者（P4 和 P5）进行了简要描述。

▼ 发病机制

Charif et al.（2021）研究了来自一名 ICRD 患者和 2 名孤立性视神经萎缩患者（OPA9；616289），其中显性病例1例（P15），隐性病例1例（P51）。蛋白质印迹分析显示，在所有 3 种突变的 ACO2 细胞系中，ACO2 含量均减少了一半。对患者成纤维细胞的分析显示，两名 OPA9 患者的线粒体顺乌头酸酶活性均降低了约 50%，而 ICRD 细胞系中的活性严重降低。以柠檬酸盐作为唯一底物，所有 3 个细胞系均表现出呼吸速率显着降低，其中 ICRD 细胞系最为严重。随着丙酮酸的添加，呼吸作用增加，但水平低于野生型，并且进一步添加其他克雷布斯循环中间体恢复了正常呼吸，表明由于 ACO2 活性降低，适应过程绕过了克雷布斯循环瓶颈。线粒体 DNA 丰度测量显示，与对照细胞相比，所有 3 个突变细胞系显着减少 50% 以上。