早发性肥胖，伴有肾上腺功能不全和红发；OBAIRH

原阿黑皮质素缺乏症

本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明早发性肥胖、肾上腺功能不全和红发（OBAIRH）是由染色体2p23上的POMC基因（176830）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

OBAIRH 是一种常染色体隐性遗传内分泌疾病，其特征是由于严重的食欲过盛、色素异常（主要是苍白皮肤和红色头发）以及继发性皮质醇功能减退症导致的早发性肥胖。在新生儿期，受影响的个体容易出现低血糖、高胆红素血症和胆汁淤积，如果不治疗可能导致死亡。这种疾病是由 POMC 基因突变引起的，POMC 基因编码一种前蛋白原，该蛋白被加工成一系列生物活性肽，包括 α-黑素细胞刺激激素（MSH）和 ACTH（Kuhnen 等人总结，2016 年和 Clement 等人总结），2008）。

▼ 临床特征

Krude等人（1998）观察到一名没有血缘关系的3岁女孩和5岁男孩患有肥胖、红发色素沉着和ACTH缺乏症。该女孩出生时体重正常，3周时出现胆汁淤积。她较早出生的兄弟在 7 个月大时死于与肾上腺功能不全和肾上腺发育不全相关的严重胆汁淤积导致的肝衰竭。先证者在 23 天时被诊断出 ACTH 缺乏症，氢化可的松替代治疗导致胆汁淤积得到缓解。尽管所有其他垂体前叶衍生激素的正常值排除了垂体和下丘脑的发育缺陷，但即使在刺激后，也无法在她的血清中证明垂体衍生的 POMC 肽。父母报告说，她从 4 个月大时开始食欲增加，导致严重肥胖，影响了她的行走能力，直到她 2 岁时；智力发育正常。第二个无关的男孩患有短暂的新生儿低血糖；他的出生体重正常，5个月大时首次发现肥胖。热性惊厥后，血糖测量显示低血糖和低钠血症，内分泌检查显示 ACTH 完全缺乏。使用氢化可的松替代后，除了异常饮食行为导致进行性肥胖之外，男孩随后的发育一切顺利。他的智力和情感评估结果正常。两名患者的 MRI 垂体形态均正常。Kuhnen等人（2016）在Krude等人（1998）报告的对该患者的随访中指出，这名21岁的女性尚未经历青春期。

Krude等人（2003）报告了另外3名无血缘关系的儿童，他们患有早发性肥胖、红色或红棕色头发、苍白皮肤，以及在婴儿期表现出的孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症，并伴有低血糖癫痫发作。孩子们每天接受低剂量氢化可的松治疗；尽管剂量较低，但三人在出生的第一年内都出现了极度肥胖。其他家庭成员没有红头发；其中两名患者的头发颜色在第二年和第三年变成棕色。所有父母都报告说，他们的孩子从出生后的第一周起就开始贪食，他们的行为总是由他们对食物的寻找决定。所有人的智力发育都正常，运动技能的轻微延迟被认为是由他们的极度肥胖造成的。

Clement et al.（2008）报道了一名 18 岁女性，其近亲父母为北非血统所生，患有 OBAIRH。她在婴儿期就出现肥胖和下丘脑内分泌异常，包括促肾上腺皮质激素缺乏症。4 周大时，她出现持续性低血糖，血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素和促脂激素水平检测不到。脑成像显示垂体正常，胼胝体发育不全。她没有出现青春期迹象，实验室研究显示促性腺激素缺乏。其他特征包括青少年时期出现的生长激素缺乏症和促甲状腺激素缺乏症，两者都需要激素替代治疗。她的哥哥在 3 个月大时因肝肿大、肝功能不全、低血糖和酸中毒去世。Clement et al.（2008）指出，先证者没有临床上明显的皮肤或头发色素沉着异常，尽管头发黑色素分析显示真黑素和褐黑素增加，这可能反映了MC1R（155555）的缺陷。

▼ 临床管理

Kuhnen et al.（2016）报道了使用黑皮质素-4受体（MC4R；setmelanotide）成功治疗了两名无关的肥胖成人患者，这些患者均患有遗传性确认的 POMC 缺陷。155541）激动剂。患者的食欲亢进和饥饿感持续减少，体重大幅减轻，生活质量全面改善。其中一名患者先前已由Krude等人（1998）报道，另一名患者先前由Clement等人（2008）报道。治疗前，两名患者的瘦素水平都非常高，表明瘦素抵抗。

▼ 遗传

Krude等（1998）报道的OBAIRH在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Krude et al.（1998）在一名患有 OBAIRH 的无亲缘关系的 3 岁女孩和 5 岁男孩中鉴定出复合杂合性（176830.0001；176830.0001；POMC基因突变分别为176830.0002）和纯合性（176830.0003）。

Krude等（2003）在3例OBAIRH患儿中鉴定出POMC基因突变的纯合性或复合杂合性（见176830.0003-176830.0007）。作者指出，所有杂合父母的体重指数都在正常至超重的较高范围内。

Clement et al.（2008）在一名北非血统近亲父母所生的 18 岁女性中，通过 OBAIRH 鉴定出 POMC 基因中的纯合截短突变（176830.0008）。该突变是根据患者的临床表现通过直接测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在法国 363 名年龄匹配的对照中未发现。没有对该变异进行功能研究，但患者的血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素和促脂激素水平未检测到。

▼ 动物模型

Yaswen 等人（1999）培育出 POMC 缺失的小鼠，这些小鼠出现肥胖、肾上腺发育缺陷和色素沉着改变。当用稳定的 α-黑素细胞刺激激素激动剂治疗时，突变小鼠在 2 周后体重减轻了 40% 以上。Yaswen et al.（1999）得出结论，POMC缺失小鼠为研究人类POMC缺陷提供了模型。