脯氨酰-tRNA 合成酶 2；PARS2
脯氨酰-tRNA 合成酶，线粒体
MT-PRORS
HGNC 批准的基因符号：PARS2
细胞遗传学定位：1p32.3 基因组坐标（GRCh38）：1:54,756,898-54,764,523（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Bonnefond等人（2005）通过搜索tRNA合成酶数据库，鉴定出了PARS2，他们将其称为MT-PRORS。推导的 475 个氨基酸蛋白质具有 47 个氨基酸线粒体靶向信号，从而产生 428 个氨基酸的成熟蛋白质。PARS2 是一种 II 类氨基酸 tRNA 合成酶，其 C 端活性位点结构域通过短铰链与 N 端反密码子结合结构域相连。PARS2 与其胞质对应物 EPRS（138295）没有显着相似性。
▼ 基因结构
Bonnefond et al.（2005）确定PARS2基因包含1个外显子，跨度1.4 kb。
▼ 测绘
Bonnefond等（2005）通过基因组序列分析，将PARS2基因定位到染色体1。
Stumpf（2020）根据PARS2序列（GenBank BC007956）与基因组序列（GRCh38）的比对，将PARS2基因定位到染色体1p32.3。
▼ 分子遗传学
一名瑞典男孩患有发育性癫痫性脑病-75（DEE75；618437），之前在Sofou等人（2012）中报道为15号患者，Sofou等人（2015）鉴定了PARS2基因中的复合杂合变异（612036.0001和612036.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析未显示脯氨酰-tRNA 合成酶水平下降。
Pronicka 等人（2016）和 Ciara 等人（2018）在 3 名患有 DEE75 的波兰同胞中鉴定出 PARS2 基因中的复合杂合错义突变（P364R, 612036.0003 和 I80T, 612036.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这些患者最初是从 113 名疑似患有线粒体疾病的波兰患者中确定的，这些患者接受了全外显子组测序（Pronicka et al., 2016）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
Mizuguchi等人（2017）在2例患有DEE75的日本姐妹中发现了PARS2基因的复合杂合错义突变（V95I, 612036.0005和E203K, 612036.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
Yin等人（2018）在2名患有DEE75的中国姐妹中鉴定出PARS2基因的复合杂合错义突变（V95I和R202G, 612036.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但根据 ACMG 指南，每种变异都被归类为致病性。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 发育性和癫痫性脑病 75
PARS2，1-BP DUP，1130C
一名瑞典男孩患有发育性癫痫性脑病-75（DEE75；618437），Sofou等人（2012）报道为患者15，Sofou等人（2015）鉴定出PARS2基因中的复合杂合突变：1-bp重复（c.1130dupC，NM_152268.3），导致移码和提前终止（Lys378fsTer1），以及 c.836C-T 转变，导致 ser279 到 leu 取代（S279L；612036.0002）在假定的功能域中的保守残基处。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这些突变不存在于 dbSNP（build 135）或外显子组测序项目数据库中，也不存在于 200 名丹麦或 249 名瑞典对照个体中。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析未显示脯氨酰-tRNA 合成酶水平下降。2.5 个月大时，患者出现癫痫发作，脑电图显示伴有高度心律失常。
.0002 发育性和癫痫性脑病 75
PARS2、SER279LEU
讨论 PARS2 基因中的 c.836C-T 转换（c.836C-T, NM_152268.3），导致 ser279 到 leu（S279L）的取代，这种取代在患有复合杂合状态的患者中发现发育性癫痫性脑病-75（DEE75；Sofou 等人（2015），参见 618437），参见 612036.0001。
.0003 发育性和癫痫性脑病 75
PARS2、PRO364ARG
3 名波兰同胞患有发育性和癫痫性脑病-75（DEE75；618437），Pronicka et al.（2016）和Ciara et al.（2018）鉴定了PARS2基因中的复合杂合错义突变：c.1091C-G颠换（c.1091C-G, NM_152268.3），导致pro364-to-arg（P364R）取代，以及c.239T-C转变，导致ile80-to-thr取代（I80T; 612036.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。P364R变体在千人基因组计划数据库中出现频率较低（0.0014），而I80T变体在该数据库中不存在。这些患者最初是从 113 名疑似患有线粒体疾病的波兰患者中确定的，这些患者接受了全外显子组测序（Pronicka et al., 2016）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。Ciara et al.（2018）提供了该家族的后续研究，指出分子模型预测 P364R 突变位于连接催化域和反密码子结合域的环上高度保守的残基，而 I80T 突变位于稳定蛋白质构象并可能影响同源二聚化的区域中的适度保守的残基。Ciara et al.（2018）指出，在ExAC（0.001041）和Exome Sequencing Project（0.0014）数据库中仅发现了低频的I80T变体。没有进行变体的功能研究。患者在 4 至 5 个月大时出现婴儿痉挛和肌阵挛发作。脑电图显示高度节律失常，与 West 综合征的临床诊断一致。其中两名患者在童年时期死亡。
.0004 发育性和癫痫性脑病 75
PARS2、ILE80THR
讨论 PARS2 基因中的 c.239T-C 转换（c.239T-C, NM_152268.3），导致 ile80 至 thr（I80T）取代，该取代在 3 个同胞的复合杂合状态中发现发育性癫痫性脑病-75（DEE75；Pronicka 等人（2016），参见 618437），参见 612036.0003。
.0005 发育性和癫痫性脑病 75
PARS2、VAL95ILE（rs147227819）
2位日本姐妹患有发育性癫痫性脑病-75（DEE75; 618437），Mizuguchi et al.（2017）鉴定了PARS2基因中的复合杂合错义突变：c.283G-A转换（c.283G-A, NM_155268.3），导致val95-to-ile（V95I）取代，以及 c.607G-A 转变，产生 glu203-to-lys（E203K; 612036.0006）替代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。E203K变异体在dbSNP和ExAC数据库中均未发现，而V95I变异体在两个数据库中均以较低频率被发现（ExAC中为0.00013）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。患者在4至5个月大时出现癫痫痉挛。
Yin et al.（2018）在两名患有DEE75的中国姐妹中发现了PARS2基因的复合杂合突变：V95I和604G-C颠换，导致arg202到gly的取代（R202G; 612036.0007）在催化结构域中的保守残基处。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。V95I在ExAC中出现频率较低（0.0132%），在东亚人群中出现频率较高（0.161%），未发现纯合子；它也存在于千人基因组计划数据库中（0.000998，东亚人为0.005）。R202G在千人基因组计划数据库中未发现，但在ExAC数据库中以较低频率（1.648 x 10（-5））被发现。外显子组测序项目数据库中未发现这两种变体。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但根据 ACMG 指南，每种变异都被归类为致病性。患者分别在 9 个月和 3 个月大时出现癫痫发作。脑电图显示心律失常和多灶性尖峰。
Maddirevula等人（2019）通过全外显子组测序，在2名DEE75同胞（先证者18DG0406）的PARS2基因中发现了纯合V95I突变。该突变是通过对超过 2,500 名不同孟德尔表型患者的外显子组测序发现的，在 gnomAD 中 29 名个体中以杂合状态存在（频率为 1.047 x 10（-4）），没有纯合子的报道。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0006 发育性和癫痫性脑病 75
PARS2、GLU203LYS
讨论 PARS2 基因中的 c.607G-A 转换（c.607G-A, NM_152268.3），导致 glu203-to-lys（E203K）取代，在 2 姐妹的复合杂合状态中发现发育性癫痫性脑病-75（DEE75；Mizuguchi 等人（2017），参见 618437），参见 612036.0005。
.0007 发育性和癫痫性脑病 75
PARS2、ARG202GLY（rs141760650）
讨论 PARS2 基因中的 c.604G-C 颠换（c.604G-C, NM_152268），导致 arg202-to-gly（R202G） 取代，在 2 名发育和发育障碍的姐妹中发现复合杂合状态。癫痫性脑病-75（DEE75; 618437），Yin 等人（2018），参见 612036.0005。
