发育性脑病和癫痫性脑病 24；DEE24
癫痫性脑病，婴儿早期，24; EIEE24
有证据表明发育性癫痫性脑病-24（DEE24）是由染色体 5p12 上的 HCN1 基因（602780）杂合突变引起的。
HCN1基因杂合突变也可引起全身性癫痫伴热性惊厥+10（GEFSP10; 618482），其严重程度低于 DEE24，但显示出一些表型重叠。这些疾病代表了 HCN1 基因突变引起的一系列癫痫发作。
▼ 说明
发育性癫痫性脑病-24（DEE24）是一种神经系统疾病，其特征是婴儿期难治性癫痫发作、整体发育严重受损、智力障碍和行为异常。大多数患者在 4 至 13 个月大时会出现不同类型的癫痫发作，但也有报道称其在出生后的第一天就开始发作。癫痫发作通常是由发烧引发的，至少在最初是这样；可能会发生癫痫持续状态（Nava et al., 2014 和 Marini et al., 2018 总结）。
有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。
▼ 临床特征
Nava et al.（2014）报道了 6 名无关的欧洲血统患者患有 DEE24。患者在 4 至 13 个月大时出现耐药性热性惊厥。发作时的癫痫类型往往是强直阵挛或半阵挛，但在儿童后期演变成以局灶性失神和肌阵挛为主。4 名患者患有癫痫持续状态。所有患者都有不同程度的智力障碍，大多数有行为障碍或自闭症特征。两人患有共济失调。脑成像正常。
Marini 等人（2018）报告了 8 名无关的 DEE24 患者。患者在婴儿期曾出现过各种类型的难治性癫痫发作。癫痫发作类型包括严重热性惊厥、局灶性惊厥、强直性惊厥、失张力性惊厥、肌阵挛-失张力性惊厥和强直-阵挛性惊厥。两名患者在 14 个月和 15 个月大时死亡，其余患者智力发育不同程度受损，有时伴有语言迟缓或自闭症特征。脑成像基本正常，尽管一些患者存在非特异性白质异常。脑电图显示多灶性弥漫性放电和阵发性异常。两名患者患有小头畸形。
Bleakley 等人（2021）报道了 Marini 等人（2018）报告的 DEE24 例患者中的 1 例（患者 10）的随访情况。她在 12 周岁时因病毒感染而出现无热惊厥。这会升级为每天多次顽固性癫痫发作，通常由发烧引发。3.5 岁时，她出现整体发育迟缓，行走困难、语言能力差、认知能力发展差。其他特征包括皮质视觉障碍、与反复耳部感染相关的听力障碍、刻板印象和睡眠呼吸暂停。
▼ 遗传
Nava et al.（2014）和Marini et al.（2018）在DEE24患者中发现的HCN1基因杂合突变是从头发生的。
▼ 分子遗传学
Nava等人（2014）在6名不相关的DEE24患者中鉴定出HCN1基因中的6种不同的杂合错义突变（参见例如602780.0001-602780.0005）。其中五个突变被证实是从头发生的；其余患者的父母 DNA 无法获得。前 2 个突变是通过 39 个亲子三人组的全外显子组测序发现的；通过对两个孤立队列的 HCN1 基因直接测序，分别发现了 95 名和 62 名患者的后续突变。CHO 细胞的电生理膜片钳研究显示突变的不同影响。有些对通道门控有重大影响，导致功能增益，而另一些则没有记录到电流。大多数（但不是全部）表现出显性负效应。总体而言，研究结果表明，大多数突变导致了功能的获得，尽管突变的一些功能丧失特征也可能导致了表型。Nava等人（2014）提出，突变的影响可能取决于生理环境和表达它们的细胞，并指出HCN1突变导致早发性癫痫性脑病的确切机制仍有待阐明。
Marini et al.（2018）在 8 名不相关的 DEE24 患者中鉴定出 HCN1 基因的从头杂合错义突变（参见例如 602780.0006-602780.0007；602780.0014）。这些突变是通过癫痫基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，但在 gnomAD 数据库中不存在。选定突变的体外功能表达研究显示对通道功能的不利影响，从功能丧失到激活动力学和/或电压依赖性的变化。与这种严重表型相关的突变往往聚集在跨膜域内或附近。作者得出结论，HCN1 突变可能导致功能获得或显性负效应，导致神经元过度兴奋。
▼ 动物模型
Bleakley et al.（2021）在Hcn1基因中生成了一个具有杂合同源M305L突变（602780.0014）（鼠标中的M294L）的小鼠模型，该模型在脑电图上重现了具有活动性癫痫样尖峰的癫痫发作表型。这些小鼠还表现出多动、一些学习缺陷和行为异常。对爪蟾卵母细胞和突变皮质锥体神经元的电生理学研究表明，该变体失去了电压依赖性，导致了一个组成性开放通道，允许阳离子在去极化膜电位下泄漏。尽管神经元通过动作电位阈值的去极化变化进行适应，但与野生型相比，动作电位在休息时更容易激发。这些发现与 HCN1 突变导致的神经元过度兴奋一致，与功能获得效应一致。
