促性腺激素减退症 12 伴或不伴嗅觉丧失；HH12

似阉人状态, 家族性促性腺激素减退症
促性腺激素缺乏，家族特发性；FIFD

有证据表明，伴有或不伴有嗅觉丧失的低促性腺激素性性腺功能减退症-12（HH12）是由染色体 8p21 上 GNRH1 基因（152760）的纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

▼ 说明

先天性特发性低促性腺激素性功能减退症（IHH）是一种以 18 岁以下性成熟缺失或不完全为特征的疾病，伴有循环促性腺激素和睾酮水平低下，且无其他下丘脑-垂体轴异常。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症可由促性腺激素释放激素（GNRH）的孤立缺陷引起；152760）释放、动作或两者兼而有之。其他相关的非生殖表型，例如嗅觉丧失、腭裂和感音神经性听力损失，发生频率各不相同。在存在嗅觉缺失的情况下，特发性低促性腺激素性腺功能减退症被称为“卡尔曼综合征（KS）”，而在存在正常嗅觉的情况下，它被称为“正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）”（总结Raivio 等人，2007）。由于已发现家庭将 KS 和 nIHH 分开，因此该疾病在此被称为“伴有或不伴有嗅觉缺失的低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）”。

有关伴或不伴嗅觉丧失的低促性腺素性性腺功能减退症遗传异质性的讨论，请参阅 147950。

▼ 临床特征

Biben 和 Gordan（1955）描述了一个家庭中受影响的男性和女性，他们将其称为“家族性促性腺激素低下性阉割症”。Hurxthal（1943）报告了一个家庭，其中只有 1 代成员受到影响。Le Marquand（1954）描述了来自非近亲家庭的 3 个受影响的兄弟和 2 个受影响的姐妹。

Ewer（1968）观察到，远房表兄弟婚姻中的一个受影响的兄弟和两个姐妹一旦被移走。 另一名已故男性同胞可能受到影响。 缺乏第二性征和相对较长的四肢是唯一的异常发现。 克罗米芬给药没有效果。

Toledo等人（1983）报道了两个兄弟和一个姐妹患有下丘脑性性腺功能减退症，作者将其命名为“家族性特发性促性腺激素缺乏症”（FIGD）。Toledo et al.（1983）认为这种疾病是由于GNRH分泌不足以及Leydig细胞对人绒毛膜促性腺激素（hCG；hCG）敏感性所致。见118860）在FIFD中是正常的。他们还表示，黄体生成素释放激素（LRH）治疗可能有帮助；可能存在相关的下丘脑-垂体-催乳素功能障碍；FigD 和 Kallmann 综合征（见 147950）是不同的实体。

为了进一步明确FIGD的遗传和表型变异性，Waldstreicher等人（1996）回顾了106例伴或不伴嗅觉丧失的GNRH缺乏病例的详细家族史，即卡尔曼综合征或特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）。 绝大多数病例似乎是散发的，只有19名先证者（18%）有至少1名家庭成员患有GNRH缺陷。 然而，在先证者是唯一受卡尔曼综合征或 IHH 影响的家庭中，有 9 个个体患有孤立性嗅觉丧失，8 个个体有明显的青春期延迟史。 如果这些表型被认为是先证者中观察到的卡尔曼综合征或 IHH 的可变表达，那么 34% 的病例可以被认为是家族性的。 在这些分析中，可归因于 X染色体连锁遗传模式的家族病例比例不超过 36%。 Waldstreicher et al.（1996）得出结论：（1）人类大多数GNRH缺陷病例是散发性的，因此可能代表新的突变；（2）X染色体连锁形式在Kallmann综合征或IHH家族病例中最不常见；（ 3） 至少2个常染色体基因缺陷可导致GNRH缺乏； （4）相关的临床缺陷可能为这些常染色体基因的性质和/或位置提供线索。

Bouligand et al.（2009）研究了一对患有正常渗透性低促性腺激素性性腺功能减退症的罗马尼亚兄妹。弟弟在 18 岁时因青春期发育尚未发生而被转诊，表现出完全性腺功能减退的典型症状，阴囊内睾丸较小，无阴毛，有小阴茎。他的骨龄是13.0岁；根据嗅觉测量，他的嗅觉正常，并且没有肾脏或颅面异常。他受影响的妹妹在 17 岁时接受评估，也患有完全性腺功能减退症，嗅觉测量结果显示嗅觉正常。她的乳房没有发育，没有阴毛，也没有初潮。盆腔超声检查显示一个小子宫和 2 个小卵巢，没有可见的卵泡。同胞的核型分别为46,XY和46,XX。激素检测显示受影响的兄弟的血浆睾酮水平非常低，而受影响的妹妹的血浆雌二醇水平几乎检测不到。两名同胞的血浆促性腺激素水平非常低（见 118860），催乳素水平正常（176760）。他们均对 GnRH 推注给药反应迟钝，但垂体前叶、甲状腺和肾上腺功能正常，铁蛋白（见 134790）和血清胰岛素样生长因子-1（IGF1；IGF1；147440）以及垂体和嗅球 MRI 的正常结果。妹妹有基础非搏动性黄体生成素（LH；见 152780）分泌，但在脉冲式 GnRH 给药第 13 天检测到与 GnRH 推注同步发生的 LH 脉冲。脉冲式 GnRH 给药还导致雌二醇和抑制素-β 的循环水平增加（参见 147290），并导致超声检查中看到的单个优势 14 毫米卵泡的募集。同胞的非亲属父母报告青春期正常，母亲月经自然规律，无辅助受孕，妊娠正常；还有 2 名未受影响的同胞具有正常的青春期和正常的性类固醇和促性腺激素水平。

▼ 分子遗传学

Bouligand 等人（2009）在一名来自特兰西瓦尼亚山村的 18 岁罗马尼亚男子中鉴定出 1 的纯合性，该男子患有正常渗透性低促性腺激素性性腺功能减退症，且 GNRHR1、GPR54、KISS1、FGFR1 和 GNRH2 基因突变呈阴性。 -bp插入GNRH1基因（152760.0001）。他受影响的妹妹也是突变纯合子，而他未受影响的父母和未受影响的妹妹是杂合子，200 个祖先匹配的罗马尼亚对照中就有一个是杂合子；单倍型分析表明存在 8 至 50 代之前的创始事件。在 100 名无关的性腺正常的白种人或 145 名散发性正常渗透性 IHH 的无关白种人患者中未发现该突变。

有关导致低促性腺激素性性腺功能减退症的 GNRH1 基因中可能的第二个纯合突变的讨论，请参阅 152760.0002。

寡基因遗传

Chan等人（2009）在310名正常HH患者的队列中分析了HH相关基因GNRH1、FGFR1（136350）和PROKR2（607123），并在先证者的所有3个基因中发现了罕见的杂合变异。 3代谱系：GNRH1中的R31C、FGFR1中的I239T和PROKR2中的S202G。先证者患有双胞胎女儿，其中一个携带 GNRH1 和 FGFR1 变异，而另一个仅携带 GNRH1 变异。一位最初被诊断患有下丘脑闭经的侄女，其中生殖表型只有在存在外部应激源的情况下才会变得明显，她也只携带 GNRH1 变异。Chan（2011）指出，侄女的表型后来被修正为正常HH。此外，先证者的 2 位姑妈患有 HH，但无法获得 DNA 用于研究。42 岁时，先证者表现出 HH 逆转，停止激素治疗后月经周期恢复正常。

▼ 动物模型

Beier和Dluhy（2003）指出，GNRH1基因突变已被确定为小鼠低促性腺激素性性腺功能减退症的原因。