Telo2 相互作用蛋白 2; TTI2
染色体 8 开放解读码组 41; C8ORF41
HGNC 批准的基因符号：TTI2
细胞遗传学定位：8p12 基因组坐标（GRCh38）：8:33,498,722-33,513,135（来自 NCBI）
▼ 说明
TTI2基因编码Triple T复合体的成员，这是一种进化上保守的三聚体复合体，由TTI2、TTI1（614425）和TELO2（611140）组成。Triple T 复合物是磷酸肌醇 3 激酶相关蛋白激酶（PIKK）丰度和检查点信号传导的关键调节因子，因此是各种细胞过程所必需的，包括 DNA 损伤反应、无义介导的衰变和端粒酶组装（总结Langouet 等，2013）。
▼ 克隆与表达
Hurov等人（2010）鉴定并克隆了TTI2，它编码推导的508个氨基酸的蛋白质。数据库分析表明TTI2高度保守。
▼ 基因功能
Hurov等人（2010）利用U2OS细胞的RNA干扰实验发现，TTI1（614425）和TTI2是抵抗电离辐射和其他DNA损伤剂所必需的。耗尽 TTI1 或 TTI2 的细胞无法有效地停滞在 G2 期以响应电离辐射，表现出有缺陷的 DNA 损伤响应信号传导，并且无法维持磷酸肌醇 3- 激酶相关蛋白激酶（PIKK）的丰度，特别是 ATM（607585） ）和MTOR（FRAP1；601231）。免疫沉淀分析显示TTI1与PIKKs相关，TTI1和TTI2均与TEL2（TELO2；611140）在大约 200 万道尔顿的复合物中，他们称之为 TTT 复合物。所有 3 个 TTT 复合物成分都是稳定 PIKK 和抵抗 DNA 损伤所必需的。Hurov et al.（2010）提出TTT复合物可能参与新合成的PIKKs的正确折叠。
Takai等人（2010）发现PIKKs的成熟依赖于HSP90（见140571）和TEL2-TTI1-TTI2复合物。体内标记显示，PIKK 在合成后不久就以依赖于 HSP90 的方式结合 TEL2。敲除小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中的 Tel2 或对人细胞中的 HSP90 进行药物抑制会损害 3 个 PIKK 复合物的形成：TORC1，其中包含 MTOR、GBL（MLST8；612190）、猛禽（RPTOR；607130）；TORC2，包含MTOR、GBL、RICTOR（609022）；和ATM-ATRIP（606605）。一旦成熟，PIKK 复合物不再与 TEL2-TTI1-TTI2 复合物结合。结合 Tti1 和 Tti2 有缺陷的 Tel2 突变体挽救 Tel2 敲除 MEF 中生长和检查点缺陷的能力受到损害。Takai et al.（2010）得出结论，TEL2-TTI1-TTI2复合物是MTOR和ATR与其各自伙伴组装所必需的。
▼ 测绘
Hartz（2012）根据TTI2序列（GenBank AK026916）与基因组序列（GRCh37）的比对，将TTI2基因定位到染色体8p12。
▼ 分子遗传学
Najmabadi 等人（2011）在 136 个近亲家庭（超过 90% 的伊朗人，不到 10% 的土耳其或阿拉伯人）中进行了纯合性作图，随后进行了外显子富集和下一代测序，孤立了常染色体隐性遗传智力发育障碍的综合征或非综合征形式。在M100家族中，他们鉴定出TTI2基因（P367L；P367L；614426.0001）4名智力发育中度受损的同胞（MRT39；615541）。父母是堂兄弟姐妹，有 4 个健康的孩子。
Langouet et al.（2013）在3名阿尔及利亚近亲父母所生的具有MRT39的同胞中，鉴定出TTI2基因的纯合错义突变（I436N；614426.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。与对照相比，患者细胞显示出几乎检测不到的突变 TTI2 水平，尽管 mRNA 水平正常。患者细胞还表现出 Triple T 复合物的其他 2 个成分（TTI1 和 TELO2）水平下降，表明该复合物的稳定性受损，并且 ATM、PRKDC（600899）和 MTOR 的含量减少（不足 50%）。控制所有 3 种蛋白质）。这些发现暗示了 Triple T 复合物在人类大脑发育中的作用。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 39
TTI2、PRO367LEU
4名同胞，近亲结婚所生，患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍-39（MRT39; 615541），Najmabadi et al.（2011）在TTI2基因基因组坐标chr8:33,480,823（NCBI36）上发现了一个纯合的G-to-A转换，导致pro367到leu（P367L）的取代。没有提供额外的临床细节。
.0002 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 39
TTI2、ILE436ASN
3名同胞，父母为阿尔及利亚近亲所生，患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍-39（MRT39；615541），Langouet et al.（2013）在TTI2基因的外显子6中发现了纯合的c.1307T-A颠换，导致高度保守的残基处发生ile436到asn（I436N）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP（build 132）、1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库、600 个内部对照外显子组或来自种族匹配对照的 130 个染色体中未发现该基因。与对照相比，患者细胞显示出几乎检测不到的突变 TTI2 水平，尽管 mRNA 水平正常。患者细胞还表现出 Triple T 复合物的其他 2 个成分（TTI1, 614425 和 TELO2, 611140）水平下降，表明该复合物的稳定性受损，以及 ATM（607585）、PRKDC（600899）和MTOR（601231）（所有 3 种蛋白均低于对照的 50%）。
