亨廷顿病样 2; HDL2
有证据表明亨廷顿病样 2（HDL2）是由 junctophilin-3 基因（JPH3；JPH3）中的杂合扩展 CAG/CTG 重复引起的。605268）位于染色体 16q24 上。
正常等位基因包含6至28个重复，而致病等位基因包含超过41个重复（Todd和Paulson，2010）。
▼ 临床特征
Margolis 等人（2001）描述了一个患有常染色体显性遗传疾病的大家族，该疾病在临床上与亨廷顿病（143100）相似，但由不同基因的 CAG 扩展引起。该疾病的特点是在四十岁左右发病，出现不自主运动和自主运动异常、精神症状、体重减轻、痴呆，病程持续不断，并在发病后约 20 年死亡。脑磁共振成像扫描和尸检显示明显的纹状体萎缩和中度皮质萎缩，纹状体神经变性呈背侧到腹侧梯度，偶尔有核内包涵体。这个家庭是非裔美国人，第一个已知受影响个体的父母来自美国东南部的半农村地区。这个家庭的疾病被指定为 W 家庭，完全属于 HD 的范围。除了眼球运动频率较低和没有癫痫发作外，该疾病与青少年发病的 HD（van Dijk et al., 1986）和在一些成人病例中观察到的 HD“Westphal”变体相似。与 HDL1（603218）不同，W 家系的受影响成员没有发生癫痫发作。然而，在这两个家系中，强直比舞蹈病更突出。
Walker 等人（2002）报告了一个家庭，其中 3 人患有作者认为是常染色体显性形式的舞蹈病-棘红细胞增多症（200150），但后来被 Walker 等人（2003）发现是 HDL2 。先证者是一名 56 岁男性，最初被诊断患有亨廷顿病。34岁时，他的记忆力和性格逐渐恶化，面部和手部不自主地运动。54岁时，他无法站立，无法自发言语，并表现出持续的舞蹈样动作。大脑的尸检显示严重的弥漫性皮质萎缩以及尾状核和壳核的严重萎缩，以及泛素化的核内包涵体，对整个大脑中扩展的聚谷氨酰胺重复序列具有免疫反应性。他的儿子患有脆性X综合征（300624），在二十多岁的时候出现了步态异常、舞蹈症和肌张力障碍。头部 CT 扫描显示全身大脑和尾状核萎缩。Walker et al.（2002）怀疑脆弱的X与神经系统疾病无关。第三名患者是先证者的侄子，从 28 岁时开始出现人格改变、原始反射、反射亢进和轻度帕金森症。外周血涂片显示，所有 3 名患者均有 30% 至 35% 的棘红细胞增多症。
▼ 遗传
Holmes等人（2001）报道的亨廷顿病样2在家族中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。
▼ 发病机制
Rudnicki 等人（2007）使用对扩展的 CUG 束特异的核糖核酸探针和对 JPH3 内含子 1、外显子 2A 或外显子 2B 特异的核糖核酸探针检测了 4 名 HDL2 患者额叶神经元内的 RNA 灶。RNA 焦点在大小、细胞核限制以及与 MBNL1（606516）的共定位方面与 DM1（160900）中检测到的类似。大约 30% 的神经元包含病灶，大多数神经元包含超过 1 个病灶。在纹状体中也观察到类似的病灶。与对照组相比，MBNL1 的总体表达也显着下降。在对照大脑或用作对照的 HD 额叶皮层中未检测到病灶。含有扩展的 CUG 重复序列的 JPH3 转录本的过表达对 HEK293 和 HT22 细胞具有毒性，表明 RNA 转录本通过毒性 RNA 功能获得效应在 HDL2 的发病机制中发挥重要作用。
▼ 分子遗传学
Margolis 等人（2001）发现，在 W 家族中，所有测试的受影响个体，以及没有测试的未受影响个体，均具有 50 至 60 个三联体的 CAG/CTG 三核苷酸重复扩增，如重复扩增检测测定所确定。HD 扩增、所有其他当时已知的 CAG 扩增突变以及与染色体 20p 和 4p 连锁的测试均为阴性，表明该突变是新的。
Holmes等人（2001）证明，原始谱系中扩展的CAG/CTG重复序列位于JPH3基因的可变剪接外显子（605268.0001）上。该外显子具有多个剪接受体位点。他们在其他患有亨廷顿病样神经系统疾病的非裔美国患者中发现了相同的 JPH3 基因突变。
74 例具有 HD 样表型但不存在 IT15 基因 CAG 重复扩增的患者（HTT；613004.0001），Ste血管非炎性蛋白等（2002）鉴定出1名患者的JPH3基因中有纯不间断的50个CAG/CTG重复。患者是一名 44 岁的摩洛哥女性，患有皮质下痴呆、轻度舞蹈动作和大脑皮层萎缩。Ste血管非炎性蛋白等人（2002）的研究中，HDL2基因座仅占非IT15基因扩增引起的典型HD病例的2%，表明进一步的遗传异质性。
在 Walker 等人（2002）报道的患有舞蹈棘红细胞增多症的家族中，Walker 等人（2003）在 junctophilin-3 基因中鉴定出 51、58 和 57 个三联体的三核苷酸重复扩增，证实了亨廷顿病样-2。Walker等（2003）也报道了一个患有HDL2的墨西哥家庭，其特征为痴呆、抑郁、舞蹈症和帕金森病，其中受影响的成员有46、49和46个三联体重复。其中一名患者还患有棘红细胞增多症。另一名不相关的非裔美国患者没有棘红细胞增多症，有 44 个三联体重复。研究结果表明，一些（但不是全部）HDL2 突变患者可能会出现棘红细胞增多症，Walker et al.（2003）提出，这一特征的外显率可能会降低，或者棘红细胞增多症可能会随着疾病的进程而发生变化。
▼ 群体遗传学
In 9 independent series of patients referred for HD testing in North America（538 patients） or Japan（44 patients）, Margolis et al.（2004） found an HDL2 frequency of approximately 1% in North America and 0% in Japan. HDL2 was identified predominantly in patients of African ancestry. One affected Mexican pedigree originated from a region of Mexico colonized by Africans. Repeat expansions in the junctophilin-3 gene ranged from 44 to 57 triplets, and a younger age at onset was correlated with a longer repeat length.
Rudnicki et al.（2007）指出至少有25个HDL2谱系已被鉴定；所有具有已知血统的人都具有明确或可能的非洲血统。
Santos et al.（2008）报道了一名 48 岁的欧洲血统巴西男子，他的表型非常提示 HD，并在 44 岁时出现症状。据报道，他已故的父亲从 50 岁起就受到类似的影响。先证者的遗传分析发现 JPH3 基因中有 47 个 CTG 重复扩增。尽管该家族没有涉及任何非洲血统，但重复扩增的单倍型仅在非洲血统的个体中被发现（16.3%），表明该家族中存在遥远的非洲血统。
Rodrigues et al.（2008）报道了 4 名无关的巴西患者，其 HDL2 与 JPH3 基因中的杂合重复扩展分别为 47、59、46 和 48 相关。发病年龄范围为 22 至 60 ，与重复扩张的规模呈负相关。三名患者是黑人，符合非洲血统，第四名患者是白人，被发现有一个“黑皮肤”的祖母，这表明有非洲血统。Rodrigues et al.（2008）指出，大约44.6%的巴西人口是非洲人后裔。
▼ 命名法
Margolis et al.（2001）指出，根据HUGO命名委员会的建议，对应到20p的疾病被命名为亨廷顿病样-1（HDL1；603218）。他们的结论是，来自沙特阿拉伯的被描述为“HD-like-3”的家族具有足够的独特性，主要基于常染色体隐性遗传，部分基于表现（发病年龄 3 至 4 ，癫痫发作明显，病程快速） ），单独分类。由于所有临床或病理定义的 HD 病例中约 1% 不携带 HD 突变，因此认为可能会确定其他罕见“HD 样”疾病的基础。
