棺材-虹膜综合征 11；CSS11

有证据表明 Coffin-Siris 综合征-11（CSS11）是由染色体 12q13 上的 SMARCD1 基因（601735）杂合突变引起的。

▼ 说明

Coffin-Siris 综合征-11（CSS11）是一种综合征性神经发育障碍，其特征是整体发育迟缓和智力发育受损，伴有肌张力低下、喂养困难和各种畸形特征。大多数患者存在远端异常，例如手脚小和第五趾甲发育不良（Nixon 等人总结，2019）。

有关 Coffin-Siris 综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 CSS1（135900）。

▼ 临床特征

Nixon 等人（2019）报道了 5 名无亲属关系的儿童，年龄从 2 岁到 11 岁不等，患有类似的综合征性神经发育障碍。这些患者是通过多项研究或临床遗传学研究确定的，并通过 GeneMatcher 等协作努力收集；大多数是欧洲血统，1 号患者是日本人。4 例有产前疑虑，包括胎动减少、宫内发育迟缓、产前诊断为胼胝体发育不全（1 例）。所有儿童均存在整体发育迟缓，包括行走迟缓、智力发育不同程度受损以及言语和语言发育迟缓。三名患者能够进入接受特殊教育的学校。没有人出现癫痫发作，各 1 名患者出现视力障碍，伴有眼球震颤、交替性斜视和轻度散光。受影响最严重的患者（患者4）在3岁时无法行走或说话，还需要管饲。大多数患者患有肌张力低下、胃食管反流导致的喂养困难、手脚小或手指短而细长，通常伴有第五趾甲发育不全。畸形特征很常见，尽管没有普遍的独特格式塔。常见特征包括头发稀疏、发际线低和外耳畸形。4号患者的鼻距过远，鼻梁扁平，鼻子短，人中突出，方脸宽，颞部变窄，面容肌病，嘴角下垂，牙龈厚，牙列异常。尽管与经典特征存在一些差异，但该表型与 Coffin-Siris 综合征的一种形式最为一致。

▼ 遗传

Nixon 等人（2019）在 CSS11 患者中发现 SMARCD1 基因杂合突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

Nixon等人（2019）在5名无血缘关系的CSS11儿童中发现了SMARCD1基因的杂合突变（601735.0001-601735.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在2-5号患者中被证实是从头发生的；无法从患者 1 获得父本 DNA。存在 3 个错义突变和 2 个无义突变，并且全部聚集在 C 末端附近或中。尽管没有对患者细胞进行 RNA 分析，但预计这两种无义突变都会逃脱无义介导的 mRNA 衰减。使用 3 个错义变体（D330E、W486X 和 F495L）的表达构建体进行的体外功能表达研究表明，突变蛋白以正常水平表达，并且没有消除 SMARCD1 与至少 2 个其他复合子单元 SMARCA4 的相互作用（603254）和SMARCC1（601732）。

▼ 动物模型

Nixon等人（2019）利用求偶条件实验发现，果蝇大脑学习和记忆中心——蘑菇体（MB）的有丝分裂后记忆形成神经元中SMARCD1直系同源物（Bap60）的靶向敲除，导致记忆形成受损。RNAi 敲低 Bap60 的 MB 细胞的基因表达和本体分析显示肌肉和神经元相关基因的失调，特别是在幼年发育阶段。这些发现表明 SMARCD1 在神经发育过程中上下文依赖性激活中发挥作用，并可能在建立经验依赖性突触传递中发挥作用。