脊柱肋骨发育不全 4，常染色体隐性遗传；SCDO4

脊柱肋骨发育不全-4（SCDO4）是由染色体17p13上的HES7基因（608059）纯合或复合杂合突变引起的。

脊椎肋骨发育不全（SCDO）的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参见 SCDO1（277300）。

▼ 临床特征

Sparrow等（2008）描述了一个地中海白种人血统的近亲家庭，先证者在产前被诊断为脑积水和脊髓脊膜膨出，出生时发现有钟形、对称和缩短的胸廓、腰骶部脊髓脊膜膨出、异位和脊髓脊膜膨出。肛门狭窄和贲门。放射学检查显示脊柱缩短，所有脊柱区域均存在多处连续的椎体分割缺陷，但主要是胸椎。肋骨的左侧起源非常拥挤，右侧肋骨沿其长度不规则地排列着不同的融合点。存在神经源性膀胱，脑 CT 扫描显示 Chiari II 畸形。未受影响的父母是远房表兄弟姐妹，先证者有 2 个健康的兄弟姐妹。

Sparrow等人（2010）报道了一个非近亲结婚的意大利家庭，其中一对姐妹和兄弟患有脊椎肋骨发育不全。妹妹的新生儿X光片显示多处分割异常和肋骨融合：双侧有11对肋骨，右侧第一至第四肋骨横向融合，左侧第五和第六肋骨后融合。她的躯干较短，身材矮小，在生命的第一年里，她的跨度大于她的身长。21岁时的MRI显示颈椎存在多处节段异常，有蝶形和半椎体；C1弓与C2前方融合，部分棘突也融合。齿状突明显移位，延髓与颈脊髓的交界处向前成角。磁共振血管造影显示右侧椎动脉占主导地位，而左侧椎动脉发育不全，与基底动脉不相通。23岁时，肺功能检查显示用力肺活量（FVC）和1秒用力呼气量（FEV1）几乎下降至预测值的一半；功能性肺活量与肺总量成比例下降，与中度限制性通气缺陷一致。受影响兄弟的新生儿X光片显示双侧有8根肋骨，右侧有肋骨融合，多处半椎骨有明显的L2至L3块融合。13岁时，他出现了突出的漏斗胸，躯干和颈部僵硬，胸椎后凸，腰椎前凸。15 岁时的 MRI 显示颈部和胸部区域存在多处分割异常，磁共振血管造影显示左椎动脉发育不良，且双后交通动脉缺失。

Sparrow等（2013）描述了来自3个家庭的7名患者，其中包括一个大的近亲阿拉伯家庭，其特征符合脊椎肋骨发育不全4。7 名患者中有 3 名出现右位心反位，提示左右模式随机化。2 名患者（一名患有隐匿性脊柱裂，另一名患有胸椎脊髓脊膜膨出和 Chiari II 畸形）出现神经管缺陷，被认为最有可能继发于椎体功能衰竭。发现患者的 HES7 存在纯合移码突变（参见分子遗传学）。Sparrow等人（2013）认为HES7突变与偏侧性以及椎骨和神经管形成的缺陷有关。

▼ 测绘

在一个患有脊椎肋骨发育不全（SCDO）的地中海白种人近亲家族中，其中已知导致隐性 SCDO 的 3 个基因突变已被排除（参见 SCDO1, 277300），Sparrow 等人（2008）进行了自合性作图，并鉴定了 10.1 -Mb 染色体 17 上 SNP rs8064630 和 rs9893391 之间的纯合性区域存在于先证者中，但在父母和未受影响的同胞中不存在。

▼ 分子遗传学

Sparrow等人（2008）在一个地中海血统的高加索血统近亲家族中患有脊椎骨发育不全的先证者中，定位到染色体17p13，Sparrow等人（2008）对2个候选基因进行了测序，并鉴定了其中1个HES7（608059.0001）错义突变的纯合性。父母和 1 名未受影响的兄弟姐妹（为突变杂合子）的身高在正常范围内，脊柱和肋骨的 X 光检查显示正常的解剖结构。

Sparrow等人（2010）对来自意大利非近亲家庭的患有SCDO的4个已知引起SCDO的基因进行了测序，并鉴定了HES7基因错义突变的复合杂合性（608059.0002和608059.0003）。Sparrow et al.（2010）指出，除了 SCDO 所特有的椎体缺损外，两个受影响的个体都表现出颈部椎动脉缺损，这是以前在 SCDO 患者中未曾描述过的。他们认为这一发现可能是 HES7 相关 SCDO 所独有的。

Sparrow等人（2013）在来自3个SCDO家族的7名患者中发现了HES7基因的纯合移码突变（608059.0004），导致HES7蛋白功能显着降低。4 名患者来自一个近亲阿拉伯家庭，其他患者来自同一地理区域的另外 2 个家庭。3 名患者还患有右位心并反位，2 名患者还患有神经管缺陷。