RAS 相关蛋白 RAB3A； RAB3A

HGNC 批准的基因符号：RAB3A

细胞遗传学定位：19p13.11 基因组坐标（GRCh38）：19:18,196,784-18,204,042（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

RAS基因超家族根据蛋白质同源性分为3个主要分支。在哺乳动物中，第一个分支包括经典的RAS基因以及RAL（179550）和RRAS（165090）。RHO基因（165370、165380、165390）属于第二个分支，RAB基因属于第三个分支。RAB 基因之所以如此命名，是因为它们首先是从大鼠大脑文库中分离出来的。Zahraoui et al.（1989）分离了编码 RAB3A 和其他几种人类 RAB 蛋白的 cDNA。参见RAB5A（179512）。预测的 220 个氨基酸的人 RAB3A 蛋白与大鼠 Rab3A 和人 RAB3B（179510）分别具有 99% 和 78% 的一致性。

▼ 基因功能

Martincic等人（1997）利用酵母2-杂交分析和体外结合试验表明，大鼠Pra1（RABAC1; 604925）结合异戊二烯化 Rab GTPases，包括 Rab3a 和 Rab1（179508），但不结合其他小型 Ras 样 GTPases。Pra1还与突触小泡蛋白Vamp2（185881）相互作用，但不与Vamp1（185880）或cellubrevin（VAMP3）相互作用；603657）。缺失分析表明，跨越氨基酸 30 至 54 的 N 端区域和 Pra1 的极端 C 端结构域都是结合 Rab GTPases 和 Vamp1 所必需的。Martincic et al.（1997）提出PRA1可能连接Rab蛋白和VAMP2来控制囊泡对接和融合。

Giovedi et al.（2004）发现哺乳动物突触蛋白I（SYN1; 313440）和Rab3a调节这两种蛋白的活性。突触蛋白 I 通过增加 GTP 结合、GTP 酶活性和 Rab3a 募集到突触小泡膜来刺激 Rab3a 循环。相反，Rab3a 抑制突触蛋白 I 与肌动蛋白的结合以及突触蛋白 I 诱导的突触小泡聚集。

海马突触皮质杏仁核长时程增强（LTP）和晚相 LTP 是 LTP 的 2 种形式，需要突触后 NMDA 受体（参见 138249）激活和突触前蛋白激酶 A（PKA；参见176911）激活。Huang等人（2005）通过对Rab3a缺失小鼠的海马和外侧杏仁核的横向切片进行体外分析，发现Rab3a对于两种形式的突触可塑性都是必需的。Rim1-α（606629）是一种与 Rab3a 相互作用的分子，也是海马后期 LTP 所必需的。研究结果表明，突触前蛋白也在依赖于突触后活动的可塑性中发挥作用，从而为突触相互作用增加了一层复杂性。

Ruediger et al.（2011）研究了小鼠学习过程中海马和小脑回路入口处的苔藓纤维末端复合物如何重排，以及重排的功能作用。Ruediger 等人（2011）表明，一次试验和增量学习会导致快速尖峰中间神经元上的丝状突触数量稳健、特定于回路、持久且可逆地增加，从而触发前馈抑制。前馈抑制连接的增加涉及大部分突触前末梢，限制了记忆检索时表达c-Fos（164810）的突触后神经元的数量，并与记忆质量在时间上相关。Ruediger 等人（2011）随后表明，对于情境恐惧调节和莫里斯水迷宫学习，海马苔藓纤维增加的前馈抑制连接对于记忆和学习行为的精确性具有关键作用。在 Rab3a 缺失小鼠中缺乏苔藓纤维长时程增强的情况下，学习时 CA3 中不存在 c-Fos 整体重组和前馈抑制生长，并且记忆不精确。相比之下，在没有内收蛋白-2的情况下（ADD2; 102681），c-Fos重组正常，但前馈抑制生长被取消。与此同时，CA3 中的 c-Fos 整体大大扩大，并且记忆不精确。通过在海马苔藓纤维中重新表达 Add2，可以挽救前馈抑制生长和记忆精确度。Ruediger et al.（2011）得出的结论是，他们的结果建立了与学习相关的特定突触数量的增加与成人学习和记忆的精确度之间的因果关系。结果进一步将海马苔藓纤维的可塑性和前馈抑制生长与海马依赖性记忆的精确度联系起来。

▼ 基因结构

Sullivan等（1999）发现RAB3A基因由5个外显子组成，跨度7.9 kb，距离PDE4C（600128）3.7 kb。

▼ 测绘

Rousseau-Merck等人（1989，1989）以克隆的人RAB3A cDNA为探针，通过与流式分选染色体杂交和原位杂交，对相应基因进行定位。他们得出结论，RAB3A 位于 19p13.2。RAB 基因可能在发育中的神经系统中发挥调节功能。尚未证实任何 RAB 分支家族基因具有致癌活性。然而值得注意的是，19p13.2 位点与急性白血病等恶性过程有关。Trask et al.(1993)通过荧光原位杂交将RAB3A基因定位于19p13.1-p12。

▼ 动物模型

在大脑中，RAB3A 专门存在于突触小泡中。Geppert et al.（1997）产生了 Rab3a 缺陷小鼠。他们发现，易于释放的囊泡池的大小是正常的，但在没有 Rab3a 的情况下，钙触发的融合发生了改变，从而在神经冲动到达后的短时间内发生了更多的胞吐事件。他们得出结论，RAB3A 调节突触小泡融合的后期步骤。

Kapfhamer et al.（2002）发现了一种称为“earlybird”（Ebd）的半显性突变，它缩短了运动活动的昼夜周期。Rab3a的序列分析发现，早期突变体中Rab3a蛋白的GTP结合域内的保守氨基酸（asp77变为gly）发生点突变，导致Rab3a蛋白水平显着降低。对早鸟小鼠和 Rab3a 无效等位基因的表型评估揭示了昼夜节律和睡眠稳态的异常，这提供了 Rab3a 介导的突触传递参与这些行为的证据。